‚Center Stage,‘ ‚Drumline,‘ ‚Pirates of the Caribbean‘
Po hostování v seriálu Zákon & pořádku debutovala Saldana jako herečka v tanečním dramatu Center Stage, kde ztvárnila skupinu studentů baletu trénujících na akademii. V následujících letech pak získávala vedlejší role v nejrůznějších filmech. Poté, co se Saldana objevila v teenagerské komedii Get Over It!, ve filmu s Britney Spears Crossroads a v hiphopovém thrilleru Snipes, ztvárnila kapitánku tanečního týmu ve filmu Drumline z roku 2002. V roce 2003 se pak objevila ve filmu Piráti z Karibiku: Prokletí Černé perly jako Anamaria, bývalá milenka Jacka Sparrowa (Johnny Depp), která mu dává vale za jeho rošťácké chování. V roce 2004 se objevila v dramatu Terminál s Tomem Hanksem a také ve filmu Haven.
‚Hádej kdo‘
V polovině dvacátých let Saldana pokračovala v hraní v řadě ansámblových filmů, komerčních i nezávislých, a objevila se v televizi s rolemi v seriálu Zákon & pořádku: a Six Degrees. V roce 2005 si zahrála ve filmu Hádej kdo, komediální aktualizaci klasického filmu Sidneyho Poitiera a Spencera Tracyho Hádej, kdo přijde na večeři; v novější verzi došlo k výměně rasových rolí oproti originálu, Bernie Mac hrál Saldanina obstarožního afroamerického otce a Ashton Kutcher jejího obtěžkaného bílého snoubence. Později se objevila také v thrilleru Vantage Point z roku 2008.
„Star Trek“ a „Avatar“
Rok 2009 byl pro kariéru Saldany velkým trhákem. Po thrilleru Skeptik si Saldana zahrála v remaku Star Treku režiséra J. J. Abramse, v němž ztvárnila komunikačního důstojníka Uhuru. V prosinci 2009 si zahrála mimozemskou bojovnici Neytiri ve 3D sci-fi eposu Avatar, který se stal nejvýdělečnějším filmem na světě. Režisér James Cameron použil k vytvoření počítačem generované postavy Saldany technologii performance capture, která se řídila jejími tělesnými pohyby a mimikou ve studiu. Saldana strávila měsíce tréninkem na tuto atletickou roli, věnovala se jízdě na koni, lukostřelbě a bojovému umění wu-šu.
V následujícím roce si Saldana zahrála v komediálním remaku Smrt na pohřbu s Chrisem Rockem a Martinem Lawrencem, dále ve dvou akčních snímcích – The Losers a Takers – a v komedii Hořící palmy. V roce 2011 získala jedinou hlavní roli ve filmu Colombiana, kde Saldana ztvárnila vražedkyni, která chce pomstít vraždu svých rodičů.
‚Strážci Galaxie‘
V roce 2012 si zahrála ve filmu The Words, který byl pro herečku návratem k vážnému dramatu o spisovateli v Cooperově podání, který se potýká s problémy a plagiuje cizí dílo. Podílela se také na režii epizod internetového seriálu The Rope, který vytvořil Vin Diesel a který pojednává o vyhazovačích a světě nočního života.
Saldana se vrátila k sérii Star Trek v pokračování filmu Do temnoty z roku 2013. A v následujícím roce přidala na seznam svých rolí i komiksovou hrdinku, když ztvárnila vražedkyni se zelenou kůží Gamoru v dobře přijatých marvelovských Strážcích Galaxie, kteří v srpnu překonali domácí kasovní rekordy ve výdělcích za debut. V projektu si mimo jiné zahráli také Diesel a Cooper. V roce 2017 se Saldana ke své roli ve Strážcích vrátila v pokračování Strážci Galaxie Vol. 2.
‚Nina‘
V roce 2016 si Saldana za velké kontroverze zahrála jazzovou hudebnici Ninu Simone v životopisném filmu Nina. Proti obsazení Saldany měla námitky nejen rodina Simone, ale kritici byli pobouřeni i Saldaniným „blackface výkonem“ (měla tmavší podklad) a konvenčním vzhledem, který podle nich neodrážel zkušenosti hudebnice jako černošky.
„Star Trek Beyond“ a „Avengers“
Po účinkování v pokračování Star Treku, Star Trek Beyond (2016) a Live By Night (2016) si Saldana zopakovala roli Strážců jako součást hvězdného superhrdinského ansámblu v marvelovských Avengers: Infinity War v roce 2018 a Avengers:
V roce 2019 se představí v Avengers Avengers a Endgame.