Od nábřeží Georgetownu stoupá Wisconsin Avenue strmě na sever přes severozápadní část D.C. (viz obrázek výše) po dvou jízdních pruzích, přičemž zaparkovaná vozidla nepřetržitě zaplňují oba krajní pruhy. Avenue dále prochází čtvrtěmi Glover Park, Cathedral Heights (vedle Washingtonské národní katedrály), Cleveland Park, Tenleytown a Friendship Heights s několika vysílacími věžemi. Ve Friendship Heights se Wisconsin Avenue kříží s Western Avenue (která tvoří většinu severozápadní hranice Washingtonu, D.C.) a poté přechází do okresu Montgomery v Marylandu. V Marylandu je silnice také alternativně známá jako Maryland Route 355. Když Wisconsin Avenue prochází městem Bethesda, tvoří jednu z hlavních ulic v centru města.
Na sever od centra Bethesdy, na křižovatce s Glenbrook Parkway, se její název mění na „Rockville Pike“. Rockville Pike vede podél areálu Národních institutů zdraví, Národní lékařské knihovny Spojených států amerických a Národního námořního zdravotnického střediska a má neúplnou křižovatku s dálnicí Capital Beltway na výjezdu č. 34. Pike pak vede přes North Bethesda do Rockville, které je okresním městem Montgomery County. V této části Rockville Pike se nachází mnoho nákupních center a také nákupní středisko White Flint Mall a je proslulá svými dopravními zácpami.
Blízko centra Rockville se název na krátkou dobu mění na „Hungerford Drive“. Na okraji Rockville se název mění na „Frederick Road“. Ve městě Gaithersburg je však silnice známá jako South Frederick Avenue jižně od Diamond Avenue v centru města a North Frederick Avenue severně od Diamond Avenue. Po opuštění hranic města Gaithersburg se název vrací na Frederick Road, která pokračuje přes nezačleněné obce Germantown a Clarksburg, obě rychle se rozvíjející předměstí. Po vstupu do okresu Frederick a nezačleněné obce Urbana je silnice známá jako „Urbana Pike“. Končí na americké silnici č. 15 severně od města Frederick, které je sídlem okresu. V centru Fredericku je trasa známá jako „Market Street“.