Vše o reverzi dabigatranu na ED

Záchranná služba přiváží 67letou ženu poté, co se u ní doma objevila silná bolest hlavy s přidruženým zvracením a změněným mentálním stavem. V její anamnéze je významná hypertenze a fibrilace síní, na které užívá atenolol a dabigatran (Pradaxa). Pacientka je somnolentní a po rychlém zajištění dýchacích cest ji pošlete na statické CT hlavy. CT ukazuje intraparenchymové krvácení. Po přivolání neurochirurga na telefonu zvažujete možnosti zrušení antikoagulace. Víte, že musíte zrušit její antikoagulaci, ale jak?“

Nová perorální antikoagulancia (NOACs) jsou prudce populární a vytlačují warfarin jako antikoagulancia první volby u mnoha pacientů. Dabigatran je přímý inhibitor trombinu používaný k prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní a k léčbě a sekundární prevenci žilního tromboembolismu. Dabigatran a další NOACs mají oproti warfarinu několik výhod. Jejich farmakokinetika je jednodušší, nemají nepříjemné interakce s potravinami a léky, které trápí warfarin, nevyžadují monitorování a časté úpravy dávky, a co je důležité, nesou nižší riziko závažných krvácivých komplikací.

Významným problémem však je, že na rozdíl od warfarinu, který lze reverzovat pomocí koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo čerstvé mražené plazmy a vitaminu K, dabigatran a ostatní NOACs postrádají speciální reverzní látku. To poněkud znervózňovalo lékaře pohotovostních služeb a další osoby, které předvídají nejhorší možné scénáře. Ačkoli jsou NOACs spojeny s menším počtem závažných krvácivých komplikací než warfarin, stále může dojít k život ohrožujícímu krvácení. Jak bychom měli postupovat u pacienta na dabigatranu s intrakraniálním krvácením? Nebo pacienta s úrazem, který vyžaduje urgentní operaci poranění jater a který shodou okolností užívá dabigatran? Byly navrženy alternativní metody reverze, jako je použití tří- nebo čtyřfaktorové PCC, čerstvé mražené plazmy nebo dokonce emergentní hemodialýzy k odstranění cirkulujícího antikoagulancia. Účinnost těchto metod však byla zpochybněna a objevily se obavy o bezpečnost v souvislosti s trombotickým rizikem PCC.

V říjnu 2015 schválila americká FDA cílově specifickou reverzní látku pro dabigatran. Idarucizumab, prodávaný pod názvem Praxbind, je fragment monoklonální protilátky (Fab), který se váže přímo na dabigatran a neutralizuje jeho aktivitu. Je schválen k reverzi antikoagulace u pacientů užívajících dabigatran, kteří vyžadují naléhavý nebo urgentní chirurgický zákrok, nebo u pacientů s život ohrožujícím krvácením. Dabigatran inhibuje trombin, který katalyzuje jeden z posledních kroků v kaskádě srážení krve. Idarucizumab ruší antikoagulační účinky dabigatranu tím, že se pevně váže na dabigatran s afinitou 350krát větší než trombin, čímž uvolňuje funkci trombinu ve srážecí kaskádě.

Studie ukazují, že podání idarucizumabu zdravým mladým dobrovolníkům, starším dobrovolníkům ve věku 65-80 let a dobrovolníkům ve věku 45-80 let s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin vedlo během několika minut k úplnému zrušení antikoagulačních účinků dabigatranu bez jakýchkoli prokoagulačních účinků. Tento zvrat antikoagulace trvá 24 hodin, což je výhoda oproti PCC, který má přechodnější účinky. Důležitým upozorněním je, že aby idarucizumab účinkoval, musí být v krevním oběhu dabigatran. Jakmile je dabigatran odstraněn ledvinami, idarucizumab se nemá na co navázat a nemá žádný účinek. Doporučuje se jej podat, pokud byla poslední dávka dabigatranu podána v posledních 24-48 hodinách. Určitý přínos může mít delší časový rámec u pacientů se selháním ledvin, u kterých bude rychlost clearance dabigatranu pomalejší. A konečně, protože se jedná o monoklonální protilátku, je vysoce specifická pro dabigatran. Nezvrátí antikoagulační účinky coumadinu, plavixu ani jiných NOAC, jako je rivaroxaban.

Příznivě vypadají i údaje o idarucizumabu u pacientů, kteří skutečně krvácejí nebo jsou operováni. Stále probíhá studie Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (RE-VERSE AD), rozsáhlá mezinárodní prospektivní kohortová studie pacientů užívajících dabigatran, kteří dostávají idarucizumab buď pro závažné krvácení, nebo před urgentním chirurgickým zákrokem. Předběžná analýza prvních 90 pacientů ukázala, že idarucizumab rychle a zcela obnovil koagulační parametry u 88-98 % pacientů, kteří měli na počátku zvýšený čas srážlivosti. Mezi pacienty, kteří podstoupili chirurgický zákrok, byla normální hemostáza zaznamenána u 92 %, s mírným až středně závažným zhoršením u 8 %. Pouze u jednoho z 90 pacientů (1 %) došlo během 72 hodin po podání idarucizumabu k trombotické příhodě. Tyto údaje odrážejí údaje o bezpečnosti a účinnosti idarucizumabu z dřívějších studií na lidech a zvířatech.

Dávkování

Dávka schválená FDA pro idarucizumab je 5 mg, která se podává jako dvě samostatné 2,5 mg intravenózní dávky infundované během 5 minut. Druhá dávka by měla být podána do 15 minut po první infuzi. Při poruše funkce ledvin nebo jater není nutná změna dávkování.

Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce jsou vzácné a zahrnují bolest hlavy (5 %) a hypokalémii (7 %). Existují případy závažných komplikací u pacientů dostávajících idarucizumab, včetně akutní ischemické cévní mozkové příhody, srdeční zástavy, NSTEMI, DVT a PE, ale předpokládá se, že výskyt je velmi nízký.

Upozornění

Kontraindikace zahrnují přecitlivělost na idarucizumab nebo na kteroukoli složku přípravku. Před zrušením antikoagulace idarucizumabem je třeba zvážit rizika/přínosy antikoagulace, protože základní stav onemocnění může predisponovat k trombotickým příhodám. Protože je však obvykle vyhrazena pro život ohrožující krvácení, škála by obvykle hovořila ve prospěch jejího použití. V úvahu přicházejí také náklady. Ne všechna pohotovostní oddělení mohou mít idarucizumab na skladě vzhledem k jeho zřídkavé potřebě a jeho ceně.

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné studie na lidských ani zvířecích modelech těhotenství. Není známo, zda se idarucizumab vylučuje do mateřského mléka.

Cena

Jedna dávka idarucizumabu 2,5 mg/50 ml stojí 2 100 USD, takže doporučená léčba dvěma dávkami stojí 4 200 USD. To je o něco levnější než čtyřfaktorová PCC, která u 80 kg pacienta stojí přibližně 5 000 dolarů.

Doktorka Karen Serrano a doktorka Christina Shenvi jsou docentky urgentní medicíny na Univerzitě v Severní Karolíně. Shenvi je autorkou RX Padu, který vychází každý měsíc v EPM. Verze tohoto článku původně vyšla v Emergency Physicians Monthly.