Abstrakt
Kadmium je těžký kov se značnou toxicitou a destruktivním dopadem na většinu orgánových systémů. Je široce rozšířen u lidí, přičemž hlavními zdroji kontaminace jsou cigaretový kouř, sváření a kontaminované potraviny a nápoje. Jsou diskutovány toxické dopady, které se zdají být úměrné tělesné zátěži kadmiem. Detoxikace kadmia pomocí EDTA a jiných chelátorů je možná a bylo prokázáno, že je terapeuticky prospěšná u lidí i zvířat, pokud se provádí podle zavedených protokolů.
1. Úvod
Kadmium (Cd) je přirozeně se vyskytující kov nacházející se v periodické tabulce prvků mezi zinkem (Zn) a rtutí (Hg), s chemickým chováním podobným Zn. Obvykle se vyskytuje jako dvojmocný kationt, komplexovaný s jinými prvky (např. CdCl2). Cd se v zemské kůře vyskytuje v množství přibližně 0,1 promile , obvykle se nachází jako příměs v ložiscích Zn nebo olova (Pb), a proto vzniká především jako vedlejší produkt tavení Zn nebo Pb.
Komerčně se Cd používá v televizních obrazovkách, laserech, bateriích, pigmentech barev, kosmetice a při galvanizaci oceli, jako bariéra při jaderném štěpení a před 60. lety 20. století se používalo spolu se zinkem ke svařování těsnění olověných vodovodních trubek. Ve Spojených státech se ročně vyrobí přibližně 600 metrických tun a přibližně 150 metrických tun se dováží .
K expozici člověka Cd dochází především vdechováním nebo požitím. V závislosti na velikosti částic se absorbuje deset až padesát procent vdechovaného kadmiového prachu. Absorpce stykem s kůží je zanedbatelná. Přibližně pět až deset procent požitého Cd je absorbováno, rovněž v závislosti na velikosti částic. Střevní absorpce je vyšší u osob s nedostatkem železa, vápníku nebo zinku .
Kouření cigaret je považováno za nejvýznamnější zdroj expozice člověka kadmiu . Hladiny Cd v krvi a ledvinách jsou u kuřáků trvale vyšší než u nekuřáků. Inhalace v důsledku průmyslové expozice může být významná v pracovním prostředí. například při svařování nebo pájení, a může vyvolat závažnou chemickou pneumonitidu .
K expozici kadmiu dochází při požití kontaminovaných potravin (např. korýšů, masa s orgány, listové zeleniny, rýže z některých oblastí Japonska a Číny) nebo vody (buď ze starých vodovodních potrubí uzavřených Zn/Cd, nebo z průmyslového znečištění) a může vyvolat dlouhodobé zdravotní účinky. Zdrojem kontaminace může být také kontaminace léků a doplňků stravy .
2. Absorpce a distribuce
Po absorpci je Cd transportován po celém těle, obvykle vázán na bílkovinu obsahující sulfhydrylovou skupinu, jako je metalothionein. Přibližně 30 % se ukládá v játrech a 30 % v ledvinách, zbytek je distribuován po celém těle, přičemž poločas clearance je dvacet pět let . Poločas rozpadu kadmia v krvi se odhaduje na 75 až 128 dní, ale tento poločas představuje především ukládání v orgánech, nikoliv clearance z těla . Proto jsou hladiny Cd v krvi, vlasech a moči špatnými náhradami zátěže organismu a odrážejí především nedávnou expozici, jak je tomu i u ostatních těžkých kovů. Přesný odhad tělesné zátěže Cd bude vyžadovat provokační testování moči .
3. Mechanismy toxicity
Toxicita kadmia byla prokázána v několika orgánech, jak je uvedeno dále. Kadmium vyvolává poškození tkání vytvářením oxidačního stresu , epigenetickými změnami v expresi DNA , inhibicí nebo upregulací transportních drah zejména v proximálním segmentu S1 ledvinového tubulu . Další patologické mechanismy zahrnují kompetitivní interferenci s fyziologickým působením Zn nebo Mg , inhibici syntézy hemu a poškození mitochondriální funkce potenciálně vyvolávající apoptózu . Byla pozorována deplece glutathionu a strukturální deformace proteinů v důsledku vazby Cd na sulfhydrylové skupiny . Tyto účinky jsou zesíleny interakcí s jinými toxickými kovy, jako jsou Pb a As, a případně zmírněny Zn nebo Se (viz dále) a faktory zvyšujícími hladinu Nrf2 .
4. Klinická toxicita
Klinická stigmata toxicity kadmia závisí na způsobu, množství a rychlosti expozice. Hlavním orgánem s toxickým dopadem u člověka jsou ledviny, kde je segment S1 proximálního tubulu hlavním cílem depozice Cd, s klinicky pozorovatelnými defekty v reabsorpci bílkovin, aminokyselin, glukózy, bikarbonátu a fosfátů (Fanconiho syndrom) v důsledku Cd indukovaného oxidačního poškození transportních proteinů a mitochondrií, které může vyvolat apoptózu tubulárních buněk . Hledají se účinné antioxidační terapie , přičemž in vitro existují důkazy, že selen a zinek mohou alespoň částečně antagonizovat toxické účinky kadmia. Jak již bylo uvedeno výše, přibližně 30 % kadmia v těle se ukládá v oblasti ledvinových tubulů, přičemž poškození tubulů je úměrné množství kadmia, které není vázáno na metalothionein . Diabetici jsou k tubulárnímu poškození ledvin v důsledku expozice Cd náchylnější než kontrolní skupiny .
Kadmium může také narušovat metabolismus vitaminu D v ledvinách , což má škodlivý dopad na kosti. Tento účinek spolu s přímým narušením vstřebávání vápníku ve střevech Cd a narušením metabolismu kolagenu může způsobit osteomalacii a/nebo osteoporózu . Nejextrémnějším příkladem tohoto procesu je nemoc itai-itai v Japonsku, která kombinuje silnou bolest z osteomalacie s osteoporózou, dysfunkcí ledvinných tubulů, anémií a malabsorpcí vápníku .
Mechanismy toxicity Cd v kostech zahrnují stimulaci fibroblastového růstového faktoru 23, který vyvolává fosfaturii a snižuje vstřebávání fosfátů, což vede k osteomalacii . Cd je toxický pro osteoblasty MC3T3 neznámým mechanismem a stimuluje osteoklasty, čímž vyvolává osteoporózu . Cd snižuje sérové hladiny osteokalcinu u potkanů . Tyto faktory zřejmě společně vyvolávají kalciurii, zvyšují kostní resorpci a snižují minerální hustotu kostí u dětí vystavených Cd .
Kadmium ovlivňuje kardiovaskulární systém několika způsoby . Literatura je poněkud rozporuplná, ale většina z ní podporuje roli Cd při vyvolávání hypertenze a diabetu , přičemž je zřejmý přímý toxický vliv na transkripci genů v cévním endotelu . Epidemiologické důkazy spojují Cd s náhlou srdeční smrtí , periferním arteriálním onemocněním , zvýšenou tloušťkou cévní intimy a infarktem myokardu . Navrhované mechanismy zahrnují narušení vápníkových kanálů a přímou vazokonstrikci, jakož i inhibici NO a případně dalších vazodilatátorů . Cd také přímo vyvolává oxidační stres, zvyšuje peroxidaci lipidů a vyčerpává glutathion . Kadmium se hromadí ve stěně aorty . Kadmium je zřejmě vnášeno do cévní stěny monocyty s Cd, které se diferencují v pěnové buňky . Kadmium se také ukládá v hladkých svalových buňkách cév a způsobuje apoptózu endoteliálních buněk . Bylo také zdokumentováno přímé strukturální poškození myokardu .
Nepříznivě ovlivňuje hematopoézu, nejvíce u onemocnění itai-itai, kde je pozorována těžká anémie, spojená s výrazným potlačením produkce erytropoetinu . Hemolýza může být také faktorem při vzniku anémie spojené s Cd, která může vytvářet ukazatele nedostatku železa navzdory zvýšeným tělesným zásobám Fe v důsledku hemolýzy a zvýšené duodenální absorpce Fe .
Podobně i imunitní systém trpí poškozením vyvolaným Cd na několika úrovních. Prenatální expozice Cd může zhoršit postnatální produkci T buněk a odpověď na imunizaci , stejně jako dysregulovaný vývoj thymocytů . Postnatální expozice Cd vyvolává zástavu buněčného cyklu a apoptózu ve splenocytech . Cd vyvolává zvýšenou míru autoimunity, zvýšenou produkci nespecifických protilátek a sníženou produkci protilátek specifických pro antigen . Cd rovněž potlačuje proliferaci lymfocytů a aktivitu přirozených zabíječů . Metalothionein chrání před imunitní toxicitou Cd .
Kadmium má značnou schopnost endokrinního narušení, zřejmě disreguluje všechny hormony hypofýzy . Ve výzkumu NHANES 2007-8 byly zvýšené hladiny Cd v krvi spojeny s potlačením produkce TSH, zatímco zvýšená hladina Cd v moči byla spojena se zvýšenými sérovými hladinami T3 a T4 .
Kadmium je považováno za metaloestrogen, ale důkazy na podporu tohoto tvrzení jsou silnější ve studiích in vitro a in vivo na zvířatech než v populačních studiích na lidech . Částečně se zakládá na vazbě Cd na estrogenové receptory karcinomu prsu . Zdá se, že estrogenům podobné účinky Cd vyplývají z jiného mechanismu než u steroidních estrogenů .
Mužská neplodnost u potkanů z expozice Cd je způsobena poškozením bariéry krev-testis, snížením adheze zárodečných buněk, což vede ke ztrátě zárodečných buněk, snížení počtu spermií a subfertilitě nebo neplodnosti . Studie na potkanech dále naznačují, že Cd může vyvolat produkci prostaglandinu F2alfa, který způsobuje zúžení kavernózních cév a potlačení syntézy a sekrece testosteronu u samců, stejně jako zničení žlutého tělíska a plodu u samic. K tomu dochází pravděpodobně prostřednictvím inhibice steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR), který je zodpovědný za rychlost limitující krok steroidogeneze . Epidemiologické studie u lidí však nepotvrdily Cd jako příčinu mužské neplodnosti nebo erektilní dysfunkce.
Expozice kadmiu je známým rizikovým faktorem pro vznik inzulínové rezistence . Podle zkušeností korejské studie NHANES existuje silná korelace mezi Cd v krvi a rozvojem metabolického syndromu , jehož mechanismy zůstávají neobjasněné, ale mohou zahrnovat mechanické narušení inzulinového receptoru. Vliv Cd na inzulinovou rezistenci lze minimalizovat suplementací Fe, Ca, Mg a Zn (což rovněž snižuje rizika rakoviny, zlomenin, cévních poruch a celkové úmrtnosti spojená s Cd) .
Bylo zjištěno, že kadmium způsobuje oxidační stres a histologicky viditelné poruchy membrán v centrálním nervovém systému se snížením aktivity acetylcholinesterázy, zvýšením markerů oxidačního stresu, deplecí glutathionu, superoxiddismutázy 2 a dalších antioxidantů a deplecí katalázy, glutathionperoxidázy a glutathion-S-transferázy . Tyto změny zřejmě vedly k apoptóze korových buněk v centrálním nervovém systému,pravděpodobně v důsledku fosforylace kalcium/kalmodulin-dependentní proteinkinázy II . Cd může také inhibovat influx přes vápníkové kanály .
Klinicky lidé se zvýšenou hladinou Cd v krvi nebo moči vykazují sníženou úroveň pozornosti a paměti . U lidí s vysokou hladinou Cd v moči byl navíc významně snížen nízkofrekvenční sluch . Podobně potkani s vysokou hladinou Cd v moči vykazují sníženou schopnost učení. Intranazální kadmium ničí funkci čichového nervu u potkanů . Kadmium zvyšuje frekvenci spontánní kortikální elektrické aktivity u potkanů, prodlužuje latenci senzoricky vyvolaných potenciálů a zhoršuje schopnost sledování frekvence i u potkanů bez detekovatelného ukládání Cd v mozku .
Agentura Spojených států pro ochranu životního prostředí považuje Cd za karcinogen třídy B1 . Existují rozporuplné důkazy spojující expozici Cd s rakovinou prsu a popírající tuto souvislost . S konzumací Cd souvisí také rakovina prostaty a rakovina slinivky břišní . Ve třetí kohortě NHANES byl Cd spojen s rakovinou slinivky břišní a plic a nehodgkinským lymfomem . Jiní badatelé zjistili pravděpodobnou souvislost mezi Cd a rakovinou plic a slabé důkazy o souvislosti mezi Cd a nehodgkinským lymfomem .
5. Snížení tělesné zátěže
V literatuře neexistuje shoda ohledně léčby toxicity Cd. Studií na lidech je málo a jsou neoficiální. Existují sice klinické protokoly pro použití EDTA, DMPS a DMSA , ty se však z větší části opírají o klinické zkušenosti a studie in vitro a na zvířatech. EDTA je látka, která je pro klinické použití nejrozšířenější. Ačkoli se může zdát axiomatické, že snížení tělesné zátěže Cd sníží jeho toxické účinky, ne všechny autority se shodují na tom, že aktivní opatření nad rámec vyhýbání se otravě jsou indikována, přinejmenším u akutní otravy, kde existuje obava, že chelatace může zhoršit poškození ledvinových tubulů . U chronických expozic však existuje mnoho důkazů o klinické účinnosti chelatace, a to jak u lidí, tak u pokusných zvířat. Bylo použito několik chelátorů. Mezi klinicky dostupné chelátory patří EDTA, DMPS, DMSA a British Anti-Lewisite (BAL). BAL je toxičtější než jeho deriváty DMPS a DMSA a klinicky se používá zřídka. Zkoumá se také několik experimentálních chelátorů, včetně DTPA (dostupný z Národní strategické rezervy pro otravu zářením), NaB a dalších, které však v současné době nejsou klinicky dostupné.
Je zřejmé, že EDTA , DMPS a DMSA zvyšují vylučování Cd močí, ale DMSA má zřejmě malý vliv na celkovou zátěž organismu Cd . Studie in vitro a in vivo naznačují, že EDTA je v mobilizaci intracelulárního Cd lepší než DMSA. V klinickém použití se EDTA připisuje neoficiální zpráva o zmírnění revmatoidní artritidy, jakož i snížení oxidačního stresu a snížení celkové toxicity kovů. Účinnost EDTA se zřejmě zvyšuje při současném užívání glutathionu, který rovněž chrání před nefrotoxicitou; účinnost může být rovněž zvýšena při současném užívání antioxidantů včetně manitolu, stejně jako thiaminu, methioninu nebo zinku. DMPS nebyl studován tak rozsáhle jako EDTA a DMSA, ale zdá se, že je účinný u potkanů , je volně prodejný v Německu a může být legálně složen ve Spojených státech.
EDTA je schválen FDA pro olovo a další těžké kovy a má dlouhou historii bezpečného používání. Neměla by být podávána rychleji než jeden gram za hodinu ani v dávce vyšší než tři gramy na jedno sezení. Sezení by měla probíhat s odstupem nejméně pěti dnů a náhrada základních minerálů by měla být mezi jednotlivými sezeními prováděna perorálně. Existuje několik účinných protokolů uplatňujících tyto zásady .
Cd je také významně přítomno v potu během saunování, které se zdá být středně úspěšnou metodou pro snížení tělesné zátěže Cd bez rizika poškození tubulů , i když pomaleji než intravenózní chelatace pomocí EDTA.
6. Závěr
Podle třetí národní zprávy o expozici člověka chemickým látkám v životním prostředí (NHANES) je expozice Cd v běžné populaci rozšířená . Neexistují žádné normy, které by korelovaly měření Cd v krvi nebo moči s klinickou toxicitou; nejsou tedy vyvozeny žádné závěry o významu hladin v krvi nebo moči. To platí i proto, že hladiny v krvi a moči nekorelují se zátěží organismu, jak bylo uvedeno výše. Vzhledem k všudypřítomnosti Cd v životním prostředí, multisystémové toxicitě Cd, jak bylo uvedeno výše, a obecně neškodné povaze léčby EDTA podávané podle některého z výše uvedených klinických protokolů se zdá být rozumné provádět screening vysoce rizikových osob (kuřáků, osob s průmyslovou expozicí atd., jak je uvedeno výše) a osob s potenciálními klinickými indikacemi a léčit osoby se zvýšenou hladinou Cd při provokaci.