Kardiovaskulární látky
Sympatomimetické aminy (adrenalin, noradrenalin, fenylefrin, dopamin, dobutamin, efedrin a izoproterenol) jsou obzvláště náchylné k farmakodynamickým lékovým interakcím. Rozsah a význam těchto interakcí závisí na selektivitě objektového i precipitujícího léčiva pro typy adrenergních receptorů. Antagonisté β-adrenergních receptorů obecně antagonizují kardiální a bronchodilatační účinky sympatomimetik.70 Propranolol a další nespecifičtí antagonisté β-adrenergních receptorů (tabulka 118-6) však mohou zesílit vazokonstrikci vyvolanou adrenalinem. V důsledku toho se u pacienta může objevit hypertenze a bradykardie.79,80 Labetalol má α1-adrenergní i nespecifickou β-adrenergní antagonistickou aktivitu, která při podání během infuze adrenalinu způsobuje zvýšení diastolického krevního tlaku a snížení srdeční frekvence.79,80 Metoprolol a případně další β1-kardioselektivní antagonisté mají při současném podání s adrenalinem minimální vliv na tlakovou odpověď.79,80 Se sympatomimetiky mohou interagovat i jiné skupiny léčiv. α-adrenergní antagonisté (např. fentolamin), pokud se přidají k režimu obsahujícímu sympatomimetika, snižují vazokonstrikci a tlumí zvýšení krevního tlaku.70 Tricyklická antidepresiva (např. imipramin) mají tendenci zvyšovat vazopresorickou odpověď na sympatomimetika, jako je epinefrin a noradrenalin, a katecholaminy, jako je fenylefrin. Bylo prokázáno, že tento účinek vede k těžké a přetrvávající hypertenzi u pacientů, kteří dostávají fenylefrin.70,79,80 Ergotové alkaloidy mohou potencovat vazopresorické účinky sympatomimetik s výraznou α-adrenergní aktivitou (např, epinefrin, noradrenalin, fenylefrin).70,79,80 Antihistaminika (difenhydramin) a tricyklická antidepresiva mají tendenci inhibovat tkáňové vychytávání epinefrinu a noradrenalinu. Mohou také zvyšovat citlivost adrenoreceptorů na adrenalin.70
Generální anestetika (např. sevofluran) a halogenované uhlovodíky (např. halotan) mají tendenci zvyšovat srdeční dráždivost a senzibilizovat myokard na arytmogenní účinky sympatomimetik. Při současném podávání jsou hlášeny tachykardie a arytmie (komorové předčasné kontrakce a fibrilace).70 Atropin má také tendenci blokovat reflexní bradykardii vyvolanou adrenalinem, noradrenalinem a fenylefrinem. Tento účinek zase zvyšuje tlakovou odpověď.70 A konečně, současné podávání dopaminu a intravenózního fenytoinu (fosfenytoinu) vyvolává v kazuistikách a studiích na zvířatech hypotenzi a bradykardii. Při současném podávání těchto léků je třeba pečlivě sledovat kardiovaskulární stav.79,80
Farmakologický účinek vazodilatancií, jako je nitroprusid sodný, minoxidil, hydralazin a diazoxid, zvyšují β-adrenergní antagonisté i diuretika. Snížení systémové cévní rezistence a následné snížení středního arteriálního tlaku jsou podnětem pro kompenzační zvýšení aktivity sympatického nervového systému. Normalizace krevního tlaku na požadovanou hodnotu je pak zprostředkována zvýšením srdeční kontraktility, zvýšením srdeční frekvence a stimulací dráhy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA). Antagonisté β-adrenergních receptorů brání tomuto sympatickému odtoku, a tím zvyšují vazodilatační a hypotenzní odpověď. Diuretika také blokují kompenzační retenci sodíku z dráhy RAA, a tím snižují zvýšení středního arteriálního tlaku, které by vzniklo expanzí plazmatického objemu.186 Kofein naopak zvyšuje sekreci reninu.187 Kofein může oslabit hypotenzní odpověď na vazodilatátory. Kombinace nitroprusidu sodného a sildenafilu může vyvolat aditivní hypotenzní účinky. Studie prokázaly, že sildenafil je účinný při léčbě plicní hypertenze a chronického plicního onemocnění v pediatrické a novorozenecké kritické péči.138,188 Zvýšené používání tohoto léku, zejména u kardiaků, si vyžádalo zvýšený dohled nad možnými interakcemi. Kontakt molekul nitroprusidu sodného s erytrocyty nebo cévní stěnou vede ke vzniku oxidu dusnatého. Oxid dusnatý následně stimuluje systém druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) v hladké svalovině cév po aktivaci rozpustné guanylylcyklázy. Molekulární proces zvyšování intracelulární koncentrace cGMP se promítá do vazodilatace a výsledného fyziologického účinku snížení krevního tlaku. Sildenafil zvyšuje odpověď na cGMP prostřednictvím selektivní inhibice fosfodiesterázy typu 5, enzymu, který katalyzuje degradaci cGMP. Proto může sildenafil reagovat podobně jako jiné léky (nitroglycerin, hydralazin), které podporují tvorbu druhu oxidu dusnatého. Předběžné studie na zvířatech však naznačují, že současné podávání sildenafilu s nitroglycerinem nemá za následek snížení dávky nitroglycerinu. Sildenafil je metobolizován enzymy cytochromu P450 3A4, což způsobuje významný interakční potenciál s inhibitory CYP3A4. Koncentrace sildenafilu byly při kombinaci s erytromycinem zvýšeny až o 182 %.189 Pokud se nelze vyhnout současnému podávání inhibitorů CYP3A4, jako jsou makrolidy, cimetidin nebo azolová antimykotika, doporučuje se pečlivě sledovat pacienty kvůli zvýšenému hypotenznímu účinku sildenafilu. Ačkoli mechanismus účinku není jasný, současné podávání indometacinu s hydralazinem může snížit hypotenzní účinek hydralazinu.190
Amiodaron, disopyramid a chinidin jsou substráty pro izoformu CYP3A4 enzymového systému P450. Plazmatické hladiny těchto antiarytmik se mohou zvýšit a vyvolat nežádoucí účinky při kombinaci s inhibitory CYP3A4, jako jsou makrolidová antibiotika (klaritromycin, erytromycin, azitromycin), azolová antimykotika (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol) a další různé inhibitory, např. cyklosporin, blokátory kalciových kanálů (diltiazem a verapamil) a grapefruitová šťáva. Naopak plazmatické hladiny se snižují při kombinaci léčby s léky, které jsou známými induktory enzymů, včetně fenobarbitalu, karbamazepinu, fenytoinu, oxkarbazepinu, primidonu a rifampicinu. Antiarytmika flekainid, mexiletin a propafenon jsou substráty pro CYP2D6. Současná léčba inhibitory enzymu CYP2D6, včetně amiodaronu, cimetidinu, difenhydraminu, fluoxetinu, paroxetinu, haloperidolu, propafenonu a chinidinu, by mohla vést k toxicitě.79,80
Jako substrát pro Pgp vykazuje digoxin sníženou renální i nonrenální clearance, pokud je k lékovému režimu přidán inhibitor Pgp. Plazmatické hladiny digoxinu se mohou zdvojnásobit nebo zečtyřnásobit, což vyžaduje pečlivé sledování toxicity digoxinu. Mezi inhibitory Pgp patří amiodaron, klaritromycin, cyklosporin, diltiazem, erytromycin, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, chinidin a verapamil.79,80
Farmakodynamické interakce s léky, které modulují atrioventrikulární (AV) vedení, mohou vyvolat klinicky významné nežádoucí účinky, mezi které patří srdeční blokáda, bradykardie a další arytmie. Současná léčba antiarytmiky, antagonisty kalciových kanálů a β-adrenergními antagonisty by měla být pečlivě sledována nebo dokonce přehodnocena.191 Pacienti se závažnou elektrolytovou nerovnováhou mohou být náchylní k toxicitě digoxinu. Hypokalémie, hypomagnezémie a hyperkalcémie jsou stavy, které mohou být vyvolány lékem. Proto mohou léky interagovat s digoxinem nepřímo prostřednictvím změny homeostázy elektrolytů. Na toxicitě digoxinu se mohou podílet kličková diuretika, thiazidová diuretika, amfotericin B, kortikosteroidy, laxativa a polystyren-sulfonát sodný.70
Antagonisté kalciových kanálů se podílejí na několika běžných farmakokinetických interakcích mezi léky zahrnujících substráty CYP3A. Kromě toho mohou inhibitory CYP3A způsobovat významné interakce s antagonisty kalciových kanálů. Tyto interakce mohou vést ke snížení diastolického krevního tlaku, vyšší srdeční frekvenci a dalším nežádoucím účinkům souvisejícím s vazodilatací.192-196 Induktory CYP3A4 se podílejí na snížené účinnosti antagonistů kalciových kanálů.191 Droperidol ovlivňuje srdeční repolarizaci, prodlužuje interval QT/QTc a při současném podávání s antagonisty kalciových kanálů zvyšuje riziko prodloužení QT/QTc, torsades de pointes a zástavy srdce.197 Současné podávání fentanylu a nikardipinu může vést k závažné hypotenzi.198 Při podávání antagonistů kalciových kanálů je nutné si uvědomit možné lékové interakce.
β-Adrenergní antagonisté jsou spojeni s řadou farmakodynamických a farmakokinetických lékových interakcí. Současné užívání β-adrenergního antagonisty a verapamilu nebo diltiazemu může vést k aditivním negativně inotropním účinkům a může potencovat poruchy vedení.199,200 Náhlé vysazení klonidinu při současném užívání s β-adrenergním antagonistou může zesílit příznaky rebound hypertenze spojené s vysazením klonidinu.201-203 Pravděpodobným mechanismem této interakce je neoponovaný α-adrenergní agonismus. Použití amiodaronu s β-adrenergními antagonisty potencuje bradykardii, sinusovou zástavu a AV blokádu.198 Bylo zaznamenáno, že anestezie fentanylem v kombinaci s β-adrenergními antagonisty a antagonisty kalciových kanálů způsobuje hypotenzi.198a
Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin se podílejí na řadě lékových interakcí. Poruchy elektrolytů jsou hlavním zdrojem komplikací při těchto lékových interakcích. Draslík šetřící diuretika (spironolakton) v kombinaci s ACEI způsobují zvýšení sérových hladin draslíku.204 Nesiritid, lék často používaný k léčbě dekompenzovaného srdečního selhání, může tlumit systém renin-angiotenzin-aldosteron; proto je při současném podávání tohoto léku s ACEI důležité sledovat pacienty, zda nedochází k závažné hypotenzi.205
Smyčková diuretika vyvolávají hypokalémii a hypomagnezémii a při současném podávání s droperidolem mohou precipitovat prodloužení QT intervalu.197 Kromě toho může furosemid při současném podávání s léčbou digitalisem stejným mechanismem vyvolat digitalisovou toxicitu.141,207 Při současném podávání furosemidu a aminoglykosidů existuje zvýšené riziko nefrotoxicity a ototoxicity.208