Streptokoky skupiny Viridans (VGS) jsou grampozitivní oportunní patogeny, které jsou součástí normální gastrointestinální a orofaryngeální flóry. Z klinického hlediska jsou VGS původci infekční endokarditidy a bakteriémie u imunosuprimovaných a neutropenických pacientů. U VGS narůstá multirezistence (MDR), protože mnoho izolátů je nyní rezistentních vůči ampicilinu, fluorochinolonům a makrolidům. Stejně jako u většiny patogenů jsou v boji proti infekcím VGS zapotřebí nové léčebné metody. Daptomycin (DAP) je lipopeptidové antibiotikum s baktericidní aktivitou proti grampozitivním bakteriím. Bylo prokázáno, že DAP je účinný proti MDR infekcím, včetně methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) a vankomycin-rezistentních enterokoků (VRE). Již dříve Akins et al získali kmeny VGS rezistentní k DAP po noční expozici DAP v simulovaném modelu endokardiální vegetace. S použitím dvou kmenů Streptococcus oralis (1647 a 1648) a jednoho kmene Streptococcus mitis (1643) jsme prokázali, že rezistenci k DAP až do 256 μg/ml lze získat přes noc ve standardních laboratorních podmínkách při jednorázové expozici 4 μg/ml DAP. Pomocí sekvenování celého genomu jsme u všech tří kmenů VGS identifikovali mutace se ztrátou funkce v genu cdsA. Tyto mutace se vrátily, když byly rezistentní kmeny sériově pasážovány, dokud nebyla pozorována citlivost. cdsA je nezbytný u lépe studovaných streptokoků, jako jsou S. pneumoniae a S. pyogenes. CdsA je zodpovědný za katalýzu přeměny kyseliny fosfatidové (PA) na cytidin difosfát-diacylglycerol (CDP-DAG), což je klíčový meziprodukt v biosyntéze hlavních fosfolipidů vyskytujících se v bakteriálních membránách, včetně fosfatidylglycerolu (PG) a kardiolipinu (CL). Pomocí kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie (LC/MS) jsme potvrdili ztrátu funkčních mutací CdsA v každém z kmenů rezistentních vůči DAP, což se projevilo absencí PG a CL a akumulací PA v těchto kmenech. Kromě toho jsme v našem kmeni S. mitis identifikovali nový glykolipid. Tyto údaje ukazují, že rezistence vůči DAP probíhá u S. mitis a S. oralis ve srovnání s MRSA a VRE novou adaptivní cestou; že cdsA není u těchto VGS esenciální a že adaptace na DAP vede u těchto organismů ke změně složení membránových lipidů.
Informace o podpoře nebo financování
Finance na zahájení činnosti od UT-Dallas pro KP a GM069338 a EY023666 od NIH pro ZG.
.