Starší pacienti s metastatickými neuroendokrinními nádory jsou nedostatečně léčeni a mají kratší přežití: studie LyREMeNET

Abstrakt

Úvod: Výskyt neuroendokrinních nádorů (NET) stoupá, zejména u starších pacientů. Starší onkologická populace představuje značnou výzvu, přesto je o charakteristikách, způsobech léčby a výsledcích pacientů s metastatickými NET (mNET) známo jen málo. Metody: Studie Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors (LyREMeNET, NCT03863106) zahrnovala konsekutivní pacienty s mNET, diagnostikované mezi lednem 1990 a prosincem 2017. Vylučovacími kritérii byly nemetastatické NET, špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom a smíšené neuroendokrinní-neuroendokrinní nádory. Naším cílem bylo porovnat pacienty ve věku ≥70 let s pacienty ve věku <70 let. Výsledky: Do studie bylo zařazeno celkem 866 pacientů, z nichž 198 (23 %) bylo ve věku ≥70 let. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v charakteristikách s výjimkou toho, že starší pacienti měli častěji synchronní metastázy. Starší pacienti podstoupili významně méně léčebných postupů (medián 2,0 vs. 3,0 linie, p < 0,0001), významně méně často byli léčeni chemoterapií (32 vs. 54 %), cílenou léčbou (16 vs. 30 %), radionuklidovou léčbou s peptidovými receptory (5 vs. 16 %) a významně méně často podstoupili lokoregionální intervenci. Medián celkového přežití byl významně kratší u starších pacientů (5,2 vs. 9,6 roku). Nejčastější příčinou úmrtí byla progrese onemocnění (71 %). Multivariační analýza zjistila, že po úpravě na lokalizaci nádoru, stupeň nádoru a počet metastatických ložisek zůstal věk významně spojen s celkovým přežitím (HR 1,66, 95% CI 1,26-2,18), což naznačuje horší přežití u pacientů ve věku ≥ 70 let ve srovnání s mladšími pacienty (p = 0,0003). Závěr:

© 2019 S. Karger AG, Basel

Úvod

Neuroendokrinní nádory (NET) jsou vzácné a zahrnují heterogenní skupinu nádorů pocházejících z gastrointestinálního traktu, pankreatu a plic. Jejich incidence stoupá a je zajímavé, že nejvýznamnější nárůst byl zaznamenán u populace ve věku >65 let, u níž se incidence odhaduje na 25,3 na 100 000 osoboroků . Medián věku pacientů v době stanovení diagnózy je 63,0 let , přičemž evropský registr v roce 2010 uvádí, že přibližně 25 % pacientů s NET bylo ve věku >75 let . Nedávné výsledky programu Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) a norské populační studie týkající se populace NET navíc ukázaly, že medián celkového přežití (OS) se s věkem snižuje, ale typ úmrtí nebyl uveden . Nevíme však, zda pacienti umírají v důsledku progrese onemocnění (suboptimální léčba nebo agresivnější onemocnění) nebo v důsledku komorbidit.

Starší populace pacientů s nádorovým onemocněním je heterogenní a představuje značné problémy týkající se onkologické léčby, které souvisejí s komorbiditami, křehkostí a funkčním stavem. Například starší pacienti s křehkostí, tedy stavem zranitelnosti, jsou vystaveni zvýšenému riziku intolerance chemoterapie, pooperačních komplikací a úmrtnosti . Poměr rizika a přínosu je proto třeba pečlivě prozkoumat, aby bylo možné individualizovat optimální strategii péče. Na jedné straně je třeba se vyvarovat nadměrné léčby u starších osob, protože to pravděpodobně povede k nárůstu toxicity a zhoršení kvality života, ale na druhé straně je nezbytné nepodceňovat léčbu, protože by to mohlo vést ke ztrátě šance z hlediska prognózy. Současná literatura uvádí, že starší pacienti s nádorovým onemocněním mají tendenci k opožděné diagnóze a častěji k neúplnému vyšetření, ale také častěji k suboptimální léčbě, zejména pokud jde o chemoterapii . Dalším aspektem, který je třeba vzít v úvahu, je skutečnost, že starší pacienti nejsou v klinických onkologických studiích specificky analyzováni . Například v hlavních studiích fáze III u NET žádná z nich specificky nehodnotila starší podskupinu ≥ 70 let, ačkoli ve studii zkoumající sunitinib u NET pankreatu bylo 26 % zařazených pacientů ve věku ≥ 65 let, stejně jako 47 % ve studii RADIANT-4 zkoumající everolimus a 25 % zařazených do studie PROMID zkoumající oktreotid bylo starších 68 let . Tyto studie hodnotily různé věkové podskupiny z hlediska přežití bez progrese, ale nejsou k dispozici žádné specifické údaje o starší podskupině. V důsledku toho zůstává nejistá zobecnitelnost a použitelnost těchto hlavních studií na starší populaci, stejně jako optimální strategie léčby, kterou je třeba u této křehké populace přijmout.

Navrhli jsme proto observační studii Lyon Real-life Evidence in Metastatic NeuroEndocrine Tumors study (LyREMeNET) s cílem porovnat klinické charakteristiky, způsoby léčby, přežití, příčiny úmrtí a prognostické faktory metastatických gastroenteropankreatických a plicních NET mezi pacienty ve věku ≥70 let a pacienty ve věku <70 let.

Pacienti a metody

Pacienti s metastatickými NET (mNET) byli retrospektivně vybráni z databáze neuroendokrinních nádorů Hospices Civils de Lyon (Lyon, Francie), centra excelence Evropské společnosti pro neuroendokrinní nádory (ENETS). Do této studie byli zahrnuti pacienti s diagnózou mNET, buď synchronní, nebo metachronní metastázy, stanovenou v období od 1. ledna 1990 do 31. prosince 2017, kteří byli alespoň jednou vyšetřeni v Hospices Civils de Lyon. Vylučovacími kritérii byly nemetastatické NET, špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom a smíšené neuroendokrinní-neuroendokrinní nádory.

Údaje byly shromážděny z lékařských karet a zahrnovaly demografické údaje a charakteristiky nádoru a léčby. NETy byly klasifikovány pomocí nejnovější dostupné klasifikace WHO: gastroenteropankreatické NETy a ostatní NETy byly klasifikovány pomocí klasifikace WHO 2017 definované jako NET G1, NET G2, NET G3 nebo nedefinovaný NET (pokud byla diagnóza stanovena bez stupně nádoru nebo indexu Ki67 ) ; WHO 2015 byla použita pro plicní NETy definované jako typický karcinoid, atypický karcinoid nebo nedefinovaný karcinoid (pokud nebyly k dispozici údaje nebo v případě absence vzorku primárního nádoru) . Pro každou léčbu byla v databázi zaznamenána data zahájení a ukončení; to odpovídá linii této léčby. Systémová léčba byla seskupena jako analog somatostatinu (SSA), chemoterapie, cílená léčba (everolimus nebo sunitinib), radionuklidová léčba peptidových receptorů (PRRT) a léčba interferonem. Je třeba poznamenat, že stejná systémová léčba provedená dvakrát nebo vícekrát během 6 měsíců byla považována za stejnou linii. Lokoregionální léčba zahrnovala chirurgickou léčbu (primárního nádoru nebo metastáz), embolizaci jater, radiologickou ablaci a endoskopickou léčbu. Za stejnou linii se pro účely analýzy považovaly dva nebo více stejných typů lokoregionální léčby provedených během 12 měsíců.

Příčiny úmrtí každého pacienta byly shromážděny a kategorizovány jako související s progresí onemocnění, toxické úmrtí, pokud úmrtí souviselo přímo s komplikací/následkem léčby mNET během 3měsíčního období, nesouvisející s onemocněním, pokud příčina úmrtí nesouvisela s NET, nebo neznámé, pokud údaje nebyly nalezeny ve zdravotnické dokumentaci.

Statistická analýza

Kategoriální proměnné byly popsány jako četnosti a procenta. Spojité proměnné byly prezentovány jako mediány a rozsahy. Pro porovnání skupin u kvalitativních proměnných byl použit χ2 nebo Fisherův přesný test, u kvantitativních proměnných byl použit Mannův-Whitneyův test.

OS byla počítána od data stanovení metastatické diagnózy do data úmrtí nebo poslední kontroly. Přežití související s onemocněním (DS) bylo vypočteno od data diagnózy metastázy do data úmrtí v důsledku progrese onemocnění. Křivky přežití pro OS a DS byly odhadnuty pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. Uvádějí se odhadované mediány a pětileté míry přežití. Souvislost jednotlivých faktorů s OS/DS byla hodnocena pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik na jednorozměrném základě, který poskytl odhad poměru rizik (HR) a jeho 95% interval spolehlivosti (CI) a Waldův χ2 test. Celkový účinek každé proměnné byl testován pomocí testu poměru logaritmické pravděpodobnosti. Předpoklad proporcionálního rizika byl testován pomocí Schoenfeldových reziduí . K identifikaci faktorů nezávisle spojených s prognózou byly rovněž provedeny multivariační analýzy pomocí Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. Všechny významné faktory z univariační analýzy (p < 0,10) byly zahrnuty do multivariačních analýz; konečný model zahrnoval všechny tyto proměnné. Hodnota p <0,05 byla považována za statisticky významnou. Výsledky analýz přežití jsou prezentovány s odhady účinku, HR a 95% CI. Všechny analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS verze 9.4.

Výsledky

Charakteristika pacientů v době diagnózy mNET

Do studie bylo zahrnuto celkem 866 pacientů s mNET, z nichž 198 (23 %) bylo ve věku ≥ 70 let (obr. 1). Mezi věkovými skupinami nebyl zjištěn žádný významný rozdíl, pokud jde o lokalizaci primárního nádoru, funkční stav, přítomnost genetického syndromu, lokalizaci metastáz, stupeň a dobu diagnózy. Nejčastějším původem byly NET tenkého střeva a pankreatu a většina mNET byla klasifikována jako NET G1 nebo G2. U starších pacientů se synchronní mNET vyskytovaly významně častěji než u mladších pacientů a s kratším mediánem intervalu mezi počáteční diagnózou NET a metachronní metastázou (tabulka 1).

Způsoby léčby

Medián (interkvartilové rozpětí) doby od stanovení diagnózy metastázy do první léčby byl 1,8 (0,7; 4,0) měsíce. V obou věkových skupinách byla nejčastější léčbou první linie SSA. Pacienti ve věku ≥ 70 let obdrželi významně méně linií léčby než pacienti ve věku <70 let (2,0 vs. 3,0 linie u mladších pacientů, p < 0,0001); to bylo významné pro systémovou i lokoregionální léčbu. Výsledky navíc ukázaly, že pacienti ve věku ≥70 let dostávali častěji SSA jako první linii léčby (77 %) než pacienti ve věku <70 let (58 %), ale méně často chemoterapii (18 vs. 37 %, v tomto pořadí; tabulka 2).

V průběhu onemocnění byli starší pacienti významně méně často léčeni chemoterapií (32 vs. 54 %, p < 0,0001), PRRT (5 vs. 16 %, p < 0,0001) a cílenou léčbou (16 vs. 30 %, p = 0,001) než mladší pacienti. Starší pacienti také méně často podstoupili operaci primárního nádoru (50 vs. 71 %, p < 0,0001), operaci metastáz (13 vs. 33 %, p < 0,0001) a méně starších pacientů bylo léčeno jaterní embolizací (14 vs. 26 %, p = 0,0006) nebo radiologickou ablací (1 vs. 6 %, p = 0,01; tabulka 2).

Prognostické faktory OS a DS

Medián doby sledování od stanovení diagnózy metastáz byl 48,3 měsíce (rozmezí 0,0-417,4) v celé populaci, 30,6 měsíce (rozmezí 0,0-192) v populaci ≥70 let a 55,1 měsíce (rozmezí 0,5-417,4) u pacientů <70 let. Z celkové populace zemřelo během sledovaného období 330 (38 %) pacientů; 79 (40 %) pacientů ≥70 let a 251 (38 %) pacientů <70 let. V obou věkových skupinách byla nejčastější příčinou úmrtí souvislost s progresí onemocnění; v celkové populaci bylo 233 úmrtí souvisejících s progresí onemocnění, 23 toxických úmrtí, 27 úmrtí nesouvisejících s mNET a 47 úmrtí z neznámé příčiny. Navzdory menšímu počtu úmrtí v důsledku progrese onemocnění u pacientů ve věku ≥ 70 let nebyl mezi oběma věkovými skupinami významný rozdíl v příčině úmrtí (p = 0,25; tabulka 3).

Medián OS byl odhadnut na 8,4 roku v celkové populaci a 5,2 roku u pacientů ≥70 let, což bylo významně kratší než u mladších pacientů (9,6 roku, p < 0,0001; obr. 2; tab. 3). OS u pacientů ve věku ≥ 70 let bylo odhadováno na 94 % v 1 roce, 87 % ve 2 letech a 53 % v 5 letech ve srovnání s 97 %, 90 % a 74 % u pacientů ve věku <70 let (obr. 2a). Medián DS byl významně delší u pacientů <70 let než u pacientů ≥70 let (13,5 vs. 8,3 roku; obr. 2b). Další prognostické faktory, které byly významně spojeny s OS po univariačním (online suppl. Tab. 1; všechny online suppl. materiály viz www.karger.com/doi/10.1159/000503901) a multivariační analýze byly lokalita nádoru (obr. 2c), počet metastatických ložisek při diagnóze mNET a grade nádoru (obr. 2d; tab. 4). NET malého střeva byl spojen s lepším mediánem přežití (11,9 roku) než NET pankreatu (7,6 roku), NET jiného původu (7,4 roku) a NET plic (6,8 roku). Faktory spojené s DS byly stejné jako faktory spojené s OS; bodový odhad pro místo nádoru i počet metastáz v době diagnózy byl vyšší pro DS (online suppl. tabulka 2; tabulka 4).

Z 809 pacientů, u nichž byly k dispozici informace týkající se léčby první linie (všimněte si, že jsme vyloučili 32 pacientů, kteří dostali jinou systémovou léčbu první linie; tabulka 2), bylo OS pacientů léčených SSA první linie (398 pacientů, HR 1.87, 95% CI 1,39-2,53, p < 0,0001) a chemoterapií (206 pacientů, HR 2,54, 95% CI 1,85-3,50, p < 0,0001) bylo horší než OS 173 pacientů, kteří podstoupili lokoregionální léčbu první linie. Tento výsledek však nebyl testován ve vícerozměrné analýze, protože volba protinádorové léčby je přímo ovlivněna charakteristikami pacienta a nádoru, které nebyly z definice přítomny v době stanovení počáteční diagnózy NET.

Diskuse

Předkládaná studie zjistila, že charakteristiky nádoru se mezi věkovými skupinami významně nelišily, s výjimkou vyššího podílu synchronního onemocnění u starších pacientů. Navzdory této podobnosti (místo, počet metastáz a WHO klasifikace) byl věk ≥ 70 let silným faktorem, který negativně ovlivňoval prognózu. Studie navíc zjistila, že starší populace byla nedostatečně léčena, a to jak z hlediska systémové, tak lokoregionální léčby, což vedlo k tomu, že této věkové skupině bylo v průběhu onemocnění nabídnuto méně léčebných linií. Studie také zjistila, že starší pacienti, stejně jako mladší pacienti, umírali nejčastěji na progresi onemocnění, nikoli na komorbidity nebo komplikace léčby.

Výchozí charakteristiky pacientů s mNET odpovídaly dříve uváděným; většina pacientů měla primární nádor v tenkém střevě nebo slinivce břišní, nefunkční nádor a jaterní metastázy . Je zajímavé, že ačkoli zde nebyl zjištěn žádný významný rozdíl při stratifikaci podle věku, nedávno bylo na základě výsledků z databáze SEER oznámeno, že četnost vzdáleného metastatického onemocnění v době diagnózy klesá v závislosti na mladším věku (z 34 % ve věku >70 let na 11 % ve věku ≤20 let), stejně jako četnost nádorů 3. stupně (ze 41 % ve věku >70 let na 16 % ve věku ≤20 let) . Je však třeba poznamenat, že databáze SEER zahrnovala do kategorie grade 3 také špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom , což nebyl případ této studie.

Podle našich znalostí je tato studie první, která uvádí, že starší pacienti s mNET byli ve srovnání s pacienty ve věku <70 let nedostatečně léčeni, což by mohlo alespoň částečně vysvětlovat horší prognózu uváděnou v této studii i jinde pro NET . Tyto výsledky jsou také v souladu s dříve publikovanými studiemi u jiných typů rakoviny, které uvádějí, že starší pacienti jsou pravděpodobně nedostatečně léčeni . Zde uvedené výsledky naznačují, že léčba v první linii měla tendenci být méně agresivní, což vedlo k častější léčbě SSA v první linii a méně časté chemoterapii v první linii, přestože se zdá, že onemocnění je přinejmenším stejně agresivní jako u mladších pacientů. Tato studie navíc zjistila, že starší pacienti v průběhu svého onemocnění méně často podstupovali PRRT, léčbu, která prokázala přínos z hlediska přežití a kvality života . Starší pacienti také méně často dostávali cílenou léčbu, což je další léčba, která zlepšuje účinnost a kterou lze podávat ve vhodných upravených dávkách v závislosti na komorbiditách . Vzhledem k nárůstu výskytu NET zejména u starších osob vedle stárnutí světové populace je naléhavě nutné zařadit více starších pacientů do klinických studií fáze III a systematicky hodnotit tuto podskupinu pacientů.

Uvádíme horší prognózu u mNET starší populace, kterou nedávno zaznamenala také norská populační studie; autoři zjistili pětileté relativní přežití 89 % u pacientů <50 let oproti 41 % u pacientů >80 let, přičemž tento výsledek zůstal významný i po úpravě na stadium . Pokud jde o prognostické faktory přežití, a jak se očekávalo na základě dříve publikovaných studií , zjistili jsme, že vyšší stupeň, pokročilé metastatické onemocnění a NET plic byly spojeny s horší prognózou. Kromě toho je dalším klíčovým aspektem této studie skutečnost, že jsme prokázali, že starší pacienti častěji umírali z příčiny související s progresí onemocnění než mladší pacienti a že starší pacienti neumírali častěji na komplikace léčby. Tyto body by nás měly povzbudit k tomu, abychom takové případy projednávali na multidisciplinárních schůzkách nádorových komisí za přítomnosti specialistů na geriatrickou onkologii a navrhli optimální přizpůsobenou léčbu, vždy s ohledem na poměr rizika a přínosu, což by mohlo pomoci zlepšit horší prognózu této heterogenní věkové skupiny. Pokud je nám známo, neexistují žádné publikované údaje týkající se použití škály křehkosti u starších osob v oblasti NET. Úloha komplexního geriatrického hodnocení (CGA) u starších pacientů s NET může být užitečná pro stanovení rizika úmrtí v důsledku komorbidit nebo mNET a pro pomoc lékařům při stanovení optimální strategie, aniž by starší pacienti byli podléčeni, protože se uvádí, že tato skutečnost ovlivňuje rozhodnutí o léčbě přibližně v 21-49 % případů u jiných nádorů . Jedním z přístupů, který se v současné době v našem centru zvažuje, je systematický screening pacientů s mNET starších 70 let, kteří potřebují invazivní léčbu (operaci, embolizaci jater atd.), pomocí screeningového nástroje G8, což je renomovaný nástroj používaný u jiných solidních nádorů, a odesílání pacientů do specializovaného onkogeriatrického týmu, pokud je skóre G8 nižší než 14, k dalšímu posouzení křehkosti a CGA . Vzhledem k výsledkům této studie navrhujeme (1) dále podporovat zařazování starších pacientů do klinických studií; (2) systematicky analyzovat podskupinu pacientů starších 70 let ve všech klinických studiích fáze III, což by mohlo vést k lepšímu posouzení jejich odpovědi na léčbu; (3) dokumentovat snášenlivost a kvalitu života u této populace; (4) systematicky dokumentovat příčiny úmrtí u osob starších i mladších 70 let (úmrtí v souvislosti s onemocněním nebo toxické úmrtí); (5) používat nástroje pro hodnocení křehkosti u starších osob, jako je CGA, které by mohly pomoci identifikovat osoby s vyšším rizikem nežádoucích účinků a navrhnout optimální přizpůsobenou léčbu (např.g., snížení dávky). Tyto aspekty lze snadno implementovat a v budoucnu by bylo zajímavé provést specializovanou studii u starších pacientů, jejímž primárním cílem by byla kvalita života/bezpečnost, zejména u pacientů s metastatickými NET tenkého střeva, které mají často dobrou přirozenou anamnézu s pomalým sklonem růstu.

Silnou stránkou naší studie je vysoký počet zařazených pacientů s mNET v kontextu vzácného onemocnění a vyčerpávající údaje shromážděné ohledně léčby, které umožnily podrobné vyhodnocení léčebných schémat. Dalším klíčovým prvkem je, že jsme byli schopni určit konkrétní příčinu úmrtí. Omezení studie spočívala v retrospektivním designu, designu jednoho centra a v tom, že jsme nemohli shromáždit údaje o stavu výkonnosti a komorbiditách pacientů, bezpečnosti/toleranci léčby nebo o tom, zda léčba vyžadovala úpravu dávky. Dalším omezením byla absence centrálního přezkumu patologické diagnózy v době, kdy se index Ki67 ještě systematicky neprováděl (tj. před klasifikací WHO 2010).

Závěrem lze říci, že starší pacienti s mNET mají horší přežití, často na své onemocnění umírají a jsou ve srovnání s mladšími pacienty nedostatečně léčeni. Je nutná optimalizace léčby starší populace mNET.

Etické prohlášení

Tato studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací Světové lékařské asociace. Databáze byla schválena národní komisí pro ochranu údajů (Commission nationale de l’informatique et des libertés, CNIL) dne 6. listopadu 2015 (č. 15-111) a studie byla zaregistrována na webových stránkách clinicaltrials.gov (NCT03863106).

Prohlášení o zveřejnění informací

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

Zdroje financování

Tuto studii podpořila společnost IPSEN Pharma.

Příspěvky autorů

A.L., D.M.-B., F.B., A.D. a T.W. přispěli k návrhu studie. A.L., A.T., C.L.-B., E.C.-K., J.F., M.L., V.H. a T.W. shromažďovali data (prospektivní databáze). D.M.-B. a F.B. provedli statistické analýzy. P.R. pomáhal s editací a přípravou rukopisu. Všichni autoři rukopis přečetli a souhlasili s jeho předložením.

Kontakty autora

Detaily článku / publikace

Autorská práva / Dávkování léků / Zřeknutí se odpovědnosti

Autorská práva: Všechna práva vyhrazena. Žádná část této publikace nesmí být překládána do jiných jazyků, reprodukována nebo využívána v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky, elektronickými nebo mechanickými, včetně fotokopírování, nahrávání, mikrokopírování nebo jakýmkoli systémem pro ukládání a vyhledávání informací, bez písemného souhlasu vydavatele.
Dávkování léků: Vydavatel a autoři vynaložili veškeré úsilí, aby výběr a dávkování léků uvedené v tomto textu odpovídaly současným doporučením a zvyklostem v době vydání. Vzhledem k probíhajícímu výzkumu, změnám ve vládních nařízeních a neustálému přísunu informací týkajících se farmakoterapie a lékových reakcí však čtenáře vyzýváme, aby si u každého léku zkontroloval příbalový leták, zda nedošlo ke změnám v indikacích a dávkování a k doplnění varování a bezpečnostních opatření. To je zvláště důležité, pokud je doporučovaným přípravkem nový a/nebo zřídka užívaný lék.
Vyjádření: Prohlášení, názory a údaje obsažené v této publikaci jsou výhradně prohlášením jednotlivých autorů a přispěvatelů, nikoliv vydavatelů a editorů. Výskyt reklamy a/nebo odkazů na produkty v publikaci neznamená záruku, podporu nebo schválení inzerovaných produktů nebo služeb ani jejich účinnosti, kvality nebo bezpečnosti. Vydavatel a redaktor(é) se zříkají odpovědnosti za jakoukoli újmu na zdraví osob nebo majetku, která by vznikla v důsledku myšlenek, metod, návodů nebo výrobků uvedených v obsahu nebo v reklamách.

.