Upozornění a opatření
Kosterní svalstvo
U pravastatinu a dalších léčivých přípravků této skupiny byly hlášeny vzácné případy rabdomyolýzy s akutním selháním ledvin sekundárně způsobeným myoglobinurií. Rizikovým faktorem pro vznik rabdomyolýzy může být porucha funkce ledvin v anamnéze. Takoví pacienti si zaslouží pečlivější sledování z hlediska účinků na kosterní svalstvo.
U pacientů léčených pravastatinem byly také hlášeny nekomplikované myalgie . Myopatie, definovaná jako bolest svalů nebo svalová slabost ve spojení se zvýšením hodnot kreatinfosfokinázy (CPK) na více než desetinásobek horní hranice normy (ULN), byla v klinických studiích s pravastatinem vzácná (< 0,1 %). Na myopatii je třeba pomýšlet u každého pacienta s difuzními myalgiemi, svalovou citlivostí nebo slabostí a/nebo výrazným zvýšením CPK. Mezi predisponující faktory patří pokročilý věk (> 65 let), nekontrolovaná hypotyreóza a porucha funkce ledvin. Pacientům je třeba doporučit, aby neprodleně hlásili nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivost nebo slabost, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou. Léčba pravastatinem by měla být přerušena, pokud se objeví výrazně zvýšené hladiny CPK nebo je diagnostikována myopatie nebo je na ni podezření. Léčba pravastatinem by měla být také dočasně přerušena u každého pacienta, u kterého se vyskytne akutní nebo závažný stav predisponující ke vzniku renálního selhání sekundárně způsobeného rabdomyolýzou, např, sepse, hypotenze, závažný chirurgický zákrok, trauma, závažné metabolické, endokrinní nebo elektrolytové poruchy nebo nekontrolovaná epilepsie.
Riziko myopatie při léčbě statiny se zvyšuje při současné léčbě buď erytromycinem, cyklosporinem, niacinem nebo fibráty. Ve 3 zprávách zahrnujících celkem 100 pacientů po transplantaci (24 renálních a 76 kardiálních) léčených po dobu až 2 let současně pravastatinem 10 až 40 mg a cyklosporinem však nebyla pozorována ani myopatie, ani významné zvýšení hladin CPK. Někteří z těchto pacientů dostávali současně i další imunosupresivní léčbu. Dále v klinických studiích zahrnujících malý počet pacientů, kteří byli léčeni současně pravastatinem a niacinem, nebyly hlášeny žádné případy myopatie. Rovněž ve studii s kombinací pravastatinu (40 mg/den) a gemfibrozilu (1200 mg/den) nebyla myopatie hlášena, ačkoli 4 ze 75 pacientů užívajících tuto kombinaci vykazovali výrazné zvýšení CPK oproti 1 ze 73 pacientů užívajících placebo. Ve skupině užívající kombinovanou léčbu byl zaznamenán trend k častějšímu zvyšování CPK a vysazování pacientů z důvodu muskuloskeletálních symptomů ve srovnání se skupinami užívajícími placebo, gemfibrozil nebo monoterapii pravastatinem. Užívání samotných fibrátů může být příležitostně spojeno s myopatií. Přínos dalších změn hladin lipidů při kombinovaném užívání sodné soli pravastatinu s fibráty je třeba pečlivě zvážit oproti potenciálním rizikům této kombinace.
Při současném podávání pravastatinu s kolchicinem byly hlášeny případy myopatie, včetně rabdomyolýzy, a při předepisování pravastatinu s kolchicinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti .
Játra
Statiny, stejně jako některé jiné terapie snižující hladinu lipidů, byly spojeny s biochemickými abnormalitami funkce jater. Ve 3 dlouhodobých (4,8 až 5,9 let), placebem kontrolovaných klinických studiích (WOS, LIPID, CARE) bylo 19 592 subjektů (19 768 randomizovaných) vystaveno pravastatinu nebo placebu . V analýze hodnot sérových transamináz (ALT, AST) byl porovnáván výskyt výrazných abnormalit mezi skupinami léčenými pravastatinem a placebem; výrazná abnormalita byla definována jako hodnota testu po léčbě vyšší než trojnásobek horní hranice normy u subjektů s hodnotami před léčbou nižšími nebo rovnými horní hranici normy nebo čtyřnásobek hodnoty před léčbou u subjektů s hodnotami před léčbou vyššími než horní hranice normy, ale nižšími než 1,5násobek horní hranice normy. Výrazné abnormality ALT nebo AST se vyskytovaly s podobně nízkou frekvencí (≤ 1,2 %) v obou léčených skupinách. Celkově zkušenosti z klinických studií ukázaly, že abnormality jaterních testů pozorované během léčby pravastatinem byly obvykle asymptomatické, nesouvisely s cholestázou a nezdálo se, že by souvisely s délkou léčby. V placebem kontrolované klinické studii s 320 pacienty byly osoby s chronickým (> 6 měsíců) stabilním jaterním onemocněním, způsobeným především hepatitidou C nebo nealkoholickým ztukovatěním jater, léčeny 80 mg pravastatinu nebo placebem po dobu až 9 měsíců. Primárním bezpečnostním koncovým ukazatelem byl podíl subjektů s alespoň jednou hodnotou ALT ≥ 2násobek horní hranice normy u subjektů s normální hodnotou ALT (≤ horní hranice normy) na počátku studie nebo zdvojnásobení výchozí hodnoty ALT u subjektů se zvýšenou hodnotou ALT (> horní hranice normy) na počátku studie. Ve 36. týdnu splnilo 12 ze 160 (7,5 %) subjektů léčených pravastatinem předem specifikovaný bezpečnostní koncový ukazatel ALT ve srovnání s 20 ze 160 (12,5 %) subjektů, které dostávaly placebo. Závěry týkající se jaterní bezpečnosti jsou omezené, protože studie nebyla dostatečně velká, aby bylo možné stanovit podobnost mezi skupinami (s 95% spolehlivostí) v míře zvýšení ALT.
Před zahájením léčby a v případě klinické indikace se doporučuje provést testy jaterních funkcí.
Aktivní jaterní onemocnění nebo nevysvětlitelné přetrvávající zvýšení transamináz jsou kontraindikací použití pravastatinu . Opatrnosti je třeba při podávání pravastatinu pacientům, kteří mají v nedávné (< 6 měsíců) anamnéze jaterní onemocnění, mají příznaky, které mohou naznačovat jaterní onemocnění (např. nevysvětlitelné zvýšení aminotransferáz, žloutenka), nebo jsou silnými uživateli alkoholu.
Po uvedení na trh se objevily vzácné zprávy o fatálním a nefatálním jaterním selhání u pacientů užívajících statiny, včetně pravastatinu. Pokud se během léčby pravastatinem sodným vyskytne závažné poškození jater s klinickými příznaky a/nebo hyperbilirubinémií nebo žloutenkou, neprodleně přerušte léčbu. Pokud není nalezena alternativní etiologie, léčbu pravastatinem sodným znovu nezahajujte.
Endokrinní funkce
Statiny zasahují do syntézy cholesterolu a snižují hladinu cirkulujícího cholesterolu, a proto by teoreticky mohly otupit produkci steroidních hormonů nadledvin nebo gonád. Výsledky klinických studií s pravastatinem u mužů a žen po menopauze byly rozporuplné, pokud jde o možné účinky léku na bazální hladiny steroidních hormonů. Ve studii na 21 mužích byla průměrná odpověď testosteronu na lidský choriový gonadotropin významně snížena (p < 0,004) po 16 týdnech léčby 40 mg pravastatinu. Procento pacientů vykazujících ≥ 50% zvýšení plazmatického testosteronu po stimulaci lidským choriovým gonadotropinem se však u těchto pacientů po léčbě významně nezměnilo. Účinky statinů na spermatogenezi a fertilitu nebyly studovány na dostatečném počtu pacientů. Případné účinky pravastatinu na osu hypofýza-gonády u žen před menopauzou nejsou známy. Pacientky léčené pravastatinem, které vykazují klinické známky endokrinní dysfunkce, by měly být náležitě vyšetřeny. Opatrnosti je třeba také v případě, že je statin nebo jiný přípravek používaný ke snížení hladiny cholesterolu podáván pacientům, kteří dostávají i jiné léky (např, ketokonazol, spironolakton, cimetidin), které mohou snižovat hladiny nebo aktivitu steroidních hormonů.
V placebem kontrolované studii 214 dětských pacientů s HeFH, z nichž 106 bylo léčeno pravastatinem (20 mg u dětí ve věku 8 až 13 let a 40 mg u dospívajících ve věku 14 až 18 let) po dobu 2 let, nebyly pozorovány žádné zjistitelné rozdíly v žádném z endokrinních parametrů (ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol nebo testosteron ) oproti placebu. Nebyly pozorovány žádné zjistitelné rozdíly ve změnách výšky a hmotnosti, změnách objemu varlat nebo Tannerově skóre ve srovnání s placebem.
.