Poučení ze sporu o Avandii
Snížení A1C nemusí stačit.
Studie DCCT a UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ukázaly, že intenzivní léčba zaměřená na snížení A1C snižuje riziko nefropatie, retinopatie a neuropatie u pacientů s diabetem 1. typu (3) a 2. typu (11,12). Klinický přínos byl zaznamenán také u akarbózy (13,14). Na základě DCCT přijala FDA A1C jako náhradní marker pro schvalování nových léků na léčbu diabetu. Standardy schvalování byly projednány na zasedání poradního výboru FDA v březnu 1998. Ačkoli pokyny pro průmysl pro vývoj léků k léčbě diabetu FDA nikdy nevydala, hlavní body návrhu pokynů projednávaných poradním výborem byly z velké části zahrnuty do standardů používaných Evropskou agenturou pro hodnocení léčivých přípravků (EMEA), které jsou od roku 2002 zveřejněny na webových stránkách EMEA.
Na rozdíl od starších přípravků nebylo prokázáno, že by užívání TZD snižovalo riziko komplikací diabetu. Předpokládalo se, že klinický přínos bude následovat v důsledku snížení A1C. Při absenci přímých důkazů o prospěšnosti byla zvláště znepokojivá zpráva, která tvrdila, že při užívání rosiglitazonu se zvyšuje riziko ischemie myokardu.
Je třeba zvážit výsledky studií.
Anomálie, že muraglitazar a rosiglitazon snižují hladinu glukózy, ale zdá se, že zvyšují riziko srdeční ischemie, vedla Psatyho a Furburga (6) k výzvě, aby byly co nejdříve po schválení nového antidiabetika dokončeny rozsáhlé dlouhodobé randomizované klinické studie, které by zjistily zdravotní přínos a riziko nové léčby. Tito autoři již dříve varovali před nekritickým přijímáním náhradních koncových bodů (15) a nedávno poukázali na to, že Americká diabetologická asociace uznává, že snižování A1C za účelem prevence makrovaskulárních onemocnění je založeno spíše na epidemiologických studiích než na kontrolovaných klinických studiích (16).
Přestože uznávám vhodnost dlouhodobých studií výsledků, nepochybuji o tom, že hyperglykémie jako taková je škodlivá. Požadavek, aby před schválením byla dokončena studie výsledků, by zpozdil schvalování nových léků. Podle mého názoru by schvalování léků na léčbu diabetu 2. typu mělo být i nadále založeno na změně A1C, ale před schválením by měla být dokončena specializovaná studie bezpečnosti. Další údaje o bezpečnosti by měly být získány z prodloužení klíčových studií o 2 roky po datu schválení.
Možná by bylo vhodné, aby FDA požadoval závazek zahájit studii výsledků jako podmínku schválení. Tento požadavek by však měl být veden obavami o bezpečnost souvisejícími s daným léčivým přípravkem. Je nepřiměřené očekávat, že by jediný výrobce léku měl nést břemeno odpovědí na zásadní otázky, jako je povaha vztahu mezi diabetem a srdečními chorobami. O řešení těchto otázek se pokouší studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), kterou financuje National Institutes of Health.
Provedení úspěšné studie výsledků předpokládá znalost toho, jaké výsledky je třeba měřit, jaká je zájmová populace, jak často se tyto výsledky v testované populaci vyskytují a jaké jsou vhodné komparátory. Existují dva základní přístupy k tomuto typu studie. Výrobci pioglitazonu a rosiglitazonu použili každý jiný přístup k měření dlouhodobých výsledků. Ani jeden z nich nebyl úspěšný (17,18).
Jedním přístupem je placebem kontrolovaná studie, ve které se nový přípravek přidává k základní léčbě. Problémem tohoto designu je, že jakýkoli přínos pozorovaný u nového léku může být přičítán spíše lepší kontrole hyperglykémie jako takové než specifickému účinku nového léku. Studie PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events) tak do značné míry potvrdila zjištění z britské PDS, že snížení krevního tlaku a hladiny glukózy snižuje riziko komplikací diabetu (19). Alternativním přístupem je porovnání dvou léčebných režimů, o nichž se předpokládá, že mají stejnou účinnost při kontrole hyperglykémie. Problémem zde je, že neexistuje žádný zlatý standard pro srovnání. Ve studii RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) byl rosiglitazon plus metformin srovnáván se sulfonylureou plus metforminem. Neexistuje však žádný soubor důkazů, že sulfonylurea plus metformin snižují kardiovaskulární koncové body. Navíc lze očekávat, že dobrá péče o pacienty sníží statistickou sílu, protože výskyt nežádoucí příhody, která je předmětem zájmu, je méně pravděpodobný, než se dříve předpokládalo.
Jako lékař FDA, který původně posuzoval žádost o přípravek Avandia, jsem doporučil, aby podmínkou schválení byla postmarketingová studie bezpečnosti. Toto doporučení vycházelo z nerovnováhy srdečních ischemických příhod, přírůstku hmotnosti a změn lipidů v kontrolovaných studiích trvajících 6-12 měsíců (20). To, že nebyla provedena bezpečnostní studie, označil kongresman Waxman za selhání vedení FDA (21). Na druhou stranu provedená postmarketingová studie A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) poskytla užitečné údaje o bezpečnosti, i když jejím primárním cílem bylo posoudit trvalost účinnosti. Troglitazon byl stažen z trhu kvůli nepřijatelně vysokému riziku jaterního selhání (22). ADOPT však ukázal, že chronické užívání rosiglitazonu je pro játra bezpečné. Zvláště zajímavé je zjištění z ADOPT, že rosiglitazon zvyšuje riziko zlomenin u postmenopauzálních žen (23). Totéž bylo zjištěno u pioglitazonu v dlouhodobé studii PROactive, jejímž cílem bylo zkoumat účinky na srdce (24). Zvýšené riziko zlomenin bylo neočekávané a ilustruje, že postmarketingová studie bezpečnosti by měla mít široký záběr.
Studie kombinované léčby by měly být přehodnoceny.
Troglitazon byl původně schválen pro použití v kombinaci s inzulinem. Následovaly indikace pro monoterapii a použití se sulfonylureou. Troglitazon nebyl nikdy označen k přidání k monoterapii metforminem. Naproti tomu počáteční schválení rosiglitazonu bylo určeno pro přidání k monoterapii metforminem. Zdá se tedy, že cesta zvolená pro vývoj rosiglitazonu byla do značné míry vedena spíše snahou zaplnit mezeru na trhu (TZD plus metformin) než rozdíly ve farmakologii mezi troglitazonem a rosiglitazonem.
To, že se sponzoři snaží vyvíjet nové léky, aby zaplnili tržní mezeru, lze částečně přičíst na vrub FDA. Podle v současnosti používaných standardů jsou klinické studie nutné pro každou ze situací, v nichž budou léky používány: monoterapie a kombinace s metforminem, sulfonylureou, inzulinem atd. Tento přístup je třeba přehodnotit. Neexistují příklady schválených léčiv, která byla účinná jako monoterapie nebo v kombinaci s metforminem, ale nebyla účinná v kombinaci s jinými látkami. Vyžadování studií účinnosti pro každou situaci se tedy jeví jako zbytečné. Naopak v některých situacích se objevily problémy s bezpečností, ale v jiných ne. Například městnavé srdeční selhání se objevilo jako problém ve studii rosiglitazonu s inzulinem, ale ne ve studiích monoterapie rosiglitazonem. Je třeba také poznamenat, že je problematické hodnotit účinnost nového léku u pacientů léčených inzulinem kvůli nutnosti upravovat dávku inzulinu na základě změn glykémie. Z těchto důvodů by měly být studie kombinace s inzulinem strukturovány tak, aby se hodnotila bezpečnost
.