Polyglandulární autoimunitní syndrom typu 1 neboli autoimunitní polyendokrinopatie-Kandidóza-ektodermální dystrofie (APECED)

Polyglandulární autoimunitní syndrom typu 1 neboli autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ektodermální dystrofie (APECED) je autoimunitní onemocnění charakterizované destrukcí endokrinních tkání, chronickou slizniční kandidózou a dalšími ektodermálními poruchami.

Popis

Klinická diagnóza APECED je založena na přítomnosti alespoň dvou z následujících tří diagnostických kritérií:

• chronická mukokutánní kandidóza,
• chronická hypoparatyreóza a
• autoimunitní adrenální insuficience

U pacientů se však často objevují i další onemocnění, jako např: hypogonadismus, alopecie, chronická hepatitida, chronická atrofická gastritida, erniční anémie, vitiligo, malabsorpce, hypotyreóza, keratokonjunktivitida, hypofyzitida a IMDM.

APECED se vyznačuje autozomálně recesivní dědičností. Příčinou APECED jsou mutace v genu AIRE, který kóduje protein AIRE. Tento protein pravděpodobně funguje jako transkripční faktor.

Příznaky

• Chronická mukokutánní kandidóza (CMC) je obvykle prvním a nejčastějším příznakem APECED. Proto je třeba u všech pacientů a zejména u dětí s CMC vyšetřit imunitní systém a endokrinní funkce. CMC u pacientů s APECED má obvykle mírný průběh; ve většině případů je chronická. Vyskytuje se u 73-100 % pacientů s APECED. Obvykle napadá kůži, ale velmi často také nehty, ústa, pochvu, jícen a střevo.
• Prvním endokrinním onemocněním u pacientů s APECED je hypoparatyreóza (HP). HP se vyskytuje u 76-93 % pacientů s APECED.
• Autoimunitní Addisonova choroba (AAD) postihuje 72-100 % pacientů s APECED. Přesto mnoho z nich umírá na nerozpoznanou nebo pozdě diagnostikovanou AAD, proto je nutné pravidelné sledování dětí s podezřením na APECED (s CMC a/nebo HP).
• 17-50 procent pacientů s APECED má hypergonadotropní hypogonadismus (až 72 procent žen).
• Frekvence výskytu alopecie u pacientů s APECED je 29-40 procent. Alopecie může postihovat nejen vlasy, ale také obočí, řasy, ochlupení v podpaží a na genitáliích.
• Ektodermální dystrofie postihuje nehty, sklovinu a bubínky.

Diagnostika

Objev proteinu AIRE umožňuje přesnou diagnózu APECED, ale není běžně dostupná. Proto je diagnóza klinická, založená na výše uvedeném diagnostickém kritériu. Na možný výskyt APECED je třeba mít podezření u dětí s CMC nebo primárním HP.

Výskyt

APECED je vzácné onemocnění s incidencí 1:100 000 případů. Častější je u Finů (1:25 000), Sardinců (1:14 000) a íránských Židů (1:6 500 až 1:9 000). Věk nástupu onemocnění je obvykle v raném dětství, ale nové příznaky se mohou objevit v průběhu celého života. Postihuje stejně obě pohlaví.

Léčba

Hormonální substituční terapie. Léčba CMC v rámci A je náročná. Dobré výsledky byly hlášeny po použití ketokonazolu. Tento imidazolový derivát však inhibuje biosyntézu kortizolu a testosteronu. Při léčbě pacientů s APECED je proto třeba postupovat opatrně. I nízká dávka ketokonazolu může zhoršit funkci nadledvin u pacientů s omezenou hypofyzárně-nadledvinovou rezervou. Chronická hepatitida spolu s několika případy střevní dysfunkce jsou jedinými složkami APS-1 pravidelně léčenými imunosupresivní terapií. Obvykle se používá prednison, azathioprin a cyklosporin A.

Patogeneze

APECED získala mezi autoimunitními chorobami jedinečné postavení, protože je jedinou známou monogenetickou autoimunitní chorobou s úplným průnikem genů.

Gen AIRE (autoimunitní regulátor) je dlouhý 13 kb a má 14 exonů. Hlavní protein kódovaný tímto genem obsahuje 545 aminokyselin a byl pojmenován protein AIRE. Zdá se, že protein AIRE funguje převážně jako transkripční aktivátor a může řídit autoimunitu podporou ektopické exprese antigenů omezených na periferní tkáně v dřeňových epiteliálních buňkách thymu. I když je vztah mezi genem AIRE a APECED jasný, mohou ve fenotypu pacienta hrát roli i další faktory. Na souvislost s HLA II. třídy, polymorfismem CTLA-4 a APECED poukázal nedávný výzkum, který rovněž zjistil několik příkladů dominantního chování mutací genu AIRE.

Následují nepřímé a nepřímé důkazy, že APECED je autoimunitní onemocnění:

Přímé důkazy:

• Složky APECED jsou typické autoimunitní orgánově specifické choroby – hypoparatyreóza, Addisonova choroba, onemocnění štítné žlázy a alopecie. Zatím však není jasné, proč mají pacienti s APECED tak vysoký výskyt CMC (téměř 100 %).
• U pacientů s APECED je přítomno mnoho sérových autoprotilátek.
• HLA asociace. Nedávno bylo zjištěno, že fenotyp APECED je spojen s HLA II. Fenotypy se liší mezi pacienty se stejnými mutacemi AIRE, a to i v jedné rodině. Zdá se, že třída HLA II je jedním z faktorů, které k těmto rozdílům přispívají. Stejné rizikové a protektivní HLA II, které se uplatňují u APECED, jsou stejné jako u jednotlivých orgánově specifických autoimunitních onemocnění. Addisonova choroba je pozitivně spojena s alelou DRB1*03, která je také častější mezi pacienty s Addisonovou chorobou bez APECED. Alopecie je silně pozitivně spojena s DRB1*04 a DRB1*0302. DRB1*04 je také více vázána na alopecii totalis a universalis. Nejčastější protektivní haplotyp pro diabetes 1. typu – DRB1*15-DQB1*0602 – byl shledán protektivním i pro diabetes u pacientů s APECED. Asociace HLA však byla u APECED slabší než u hlavních autoimunitních onemocnění.

Přímé důkazy:

• Dvě skupiny v roce 2002 vyprodukovaly knockoutované myši AIRE. Vysoké procento myší bylo neplodných. Vyvinulo se u nich několik autoprotilátek, periportální infiltrace lymfocyty a infiltrace lymfocyty v jiných orgánech. Na rozdíl od lidského onemocnění se u myší nevyvinulo poškození endokrinních orgánů.

V pokusu s přenosem se u příjemců vyvinuly infiltráty lymfocytů v několika orgánech podobné těm, které byly nalezeny u myší AIRE KO.

.