PMC

DISKUZE

V této studii vykazovaly sérové hladiny LEV (nontrough) zanedbatelnou negativní korelaci s dávkou LEV podanou na kilogram (kg) tělesné hmotnosti. Mathew et al. (n = 69) získali zanedbatelnou pozitivní korelaci (r = 0,29), zatímco May et al. (n = 297) získali mírně pozitivní korelaci (r = 0,67) mezi koncentrací LEV v séru (trough) a dávkou na kg tělesné hmotnosti. Ačkoli existuje lineární vztah mezi dávkou a trough sérovou koncentrací LEV v rozmezí dávek 500-5000 mg, některé studie však naznačují, že sérové hladiny LEV mohou být ovlivněny řadou parametrů, jako je věk, tělesná hmotnost, komedikace, jaterní nebo renální insuficience. Kromě toho koncentrace LEV závisí na časovém intervalu od poslední užité dávky a vzhledem ke krátkému poločasu (6-8 h) se očekávají velké výkyvy v průběhu dne; v důsledku toho nemohly být neúrovňové hladiny LEV dobře korelovány s dávkou.

Hladiny LEV v séru vykazovaly zanedbatelnou pozitivní korelaci s věkem pacientů, jak ve své studii pozorovali také Mathew et al (r = 0,19). Starší pacienti vykazovali vyšší sérové hladiny LEV ve srovnání s mladšími pacienty. To je v souladu se studií provedenou Mayem et al. podle níž starší pacienti potřebují k dosažení srovnatelných hladin LEV nižší dávku LEV na tělesnou hmotnost než mladí dospělí. Byl učiněn závěr, že starší dospělí mají nižší clearance (CL) než mladší dospělí, a proto potřebují v průměru o 40 % nižší dávku LEV k dosažení stejné sérové hladiny. Věk ovlivňuje zjevnou clearance LEV v největší míře, jak ukazuje 40% snížení u starších osob ve srovnání s dospělými. Tento rozdíl v sérové koncentraci LEV může být způsoben rozdílem v rychlosti clearance léčiva z ledvin s věkem.

Tři studie provedené na korelaci sérových hladin LEV s pohlavím vyšly se závěrem, že pohlaví nemá významný vliv na sérové hladiny a/nebo clearance LEV, ale jiná studie zjistila, že ženy mají o 12 % vyšší expozici LEV než muži. V této studii bylo možné porovnat pouze dva pacienty (jednoho muže a jednu ženu), protože vzorky krve jim byly odebrány se stejným časovým odstupem (3,5 h), přičemž pacientka vykazovala vyšší koncentraci LEV ve srovnání s pacientem mužem. To by mohlo být způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti mezi oběma pohlavími (muži jsou těžší), ale vzhledem k omezenému počtu srovnávaných subjektů nebylo možné vyvodit žádné významné závěry, pokud jde o vliv pohlaví na sérové hladiny LEV. Radtke ve své studii (n = 391) ukázal, že případné rozdíly ve farmakokinetických parametrech (pokud existují) pravděpodobně souvisejí s rozdíly v tělesné hmotnosti obou pohlaví a nevykazují žádné rozdíly při normalizaci na tělesnou hmotnost.

Podle Pigeoleta a kol. (n = 524) má tělesná hmotnost statisticky významný vliv na zjevnou plazmatickou clearance LEV a jeho distribuční objem. Snížení tělesné hmotnosti ze 70 kg na 40 kg zvýšilo expozici LEV o 16 %. Také v této studii byly zjištěny vyšší sérové hladiny u pacientů s hmotností ≤ 60 kg ve srovnání s pacienty s hmotností >60 kg a korelace mezi sérovými hladinami LEV a tělesnou hmotností byla zanedbatelně negativní proti korelaci pozorované Mathewem a kol.12)

Ve studii (n = 24) bylo zjištěno, že všechny farmakokinetické parametry perorálního i tekutého přípravku LEV jsou bioekvivalentní, a proto není nutná úprava dávkování, pokud pacient přechází z jednoho přípravku na druhý. V této studii všichni pacienti kromě dvou užívali perorální tablety. Jediný pacient užívající sirup byl starší (73 let) a vykazoval vyšší koncentraci LEV, což mohlo být způsobeno věkem. Na druhé straně další pacient (věk 65 let) na intravenózní injekci měl vysokou koncentraci, což mohlo být také způsobeno věkem nebo vyšší dávkou . Proto nebylo možné učinit jednoznačný závěr o vlivu přípravků na sérovou koncentraci LEV.

Všichni pacienti vykazovali compliance k farmakoterapii, protože měli detekovatelné hladiny LEV v séru, ale mohli, ale nemuseli striktně dodržovat dávkovací schéma, protože tyto hladiny byly měřeny s různými časovými odstupy od příjmu léku a odběru vzorku krve a značně kolísají s rozmezím 0,4-102,2 µg/ml. Hodnoty na spodní straně tohoto rozmezí jsou výrazně pod stanoveným dolním rozmezím koryta LEV (před plánovanou další dávkou) v západních studiích (12 µg/ml), přičemž pacienti stále vykazují zlepšení frekvence záchvatů.

Nebyl pozorován žádný vztah klinické odpovědi pozorované u našich pacientů s koncentrací LEV v séru. To bylo podobné tomu, co bylo pozorováno ve studii provedené Sheinbergem et al, (n = 50), kde u 95 % pacientů došlo k více než 50% snížení frekvence záchvatů; pouze u jednoho pacienta se frekvence záchvatů zvýšila a u dvou pacientů nedošlo ke změně frekvence záchvatů po zahájení léčby LEV.

Současné podávání AED induktorů enzymů snížilo sérovou koncentraci LEV ve srovnání se současným podáváním neutrálních AED, zatímco současné podávání VA koncentraci LEV zvýšilo . Ke snížení sérových hladin LEV dochází v důsledku zvýšení jeho clearance (CL/F) současným užíváním enzymatických induktorů AED, které mají indukční účinek na enzymy (plazmatické esterázy, hydrolázy) podílející se na metabolismu LEV. Na druhé straně je známým ADR způsobeným VA přírůstek tuku související se zvýšenou konzumací potravy. Ke zvýšení sérových hladin LEV při VA dochází v důsledku změny složení tělesné vody, protože LEV se rozpouští ve vodě. Distribuční objem (V/F) LEV se při VA snižuje.

Hirsch et al. (n = 629) prokázali, že nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s užíváním LEV jsou ospalost a psychiatrické/behaviorální účinky. Sheinberg et al. zjistili, že neexistuje žádný vztah mezi sérovými koncentracemi LEV a nežádoucími účinky. Také v této studii jsme zjistili, že nejčastějšími nežádoucími účinky byly somnolence a agresivita a že je nelze dát do souvislosti se sérovými koncentracemi LEV.

U žádného pacienta nebyly zjištěny známky jakékoli toxicity, jako je psychóza nebo sebevražedné sklony. V literatuře není uvedena žádná mezní hranice sérových hladin LEV, při jejímž překročení se objevuje toxicita. Pouze u tří pacientů byly zjištěny sérové hladiny LEV nad horní hranicí terapeutického rozmezí trough (46 µg/ml). Vzhledem k tomu, že tyto hladiny byly získány s odstupem 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml) a 14 h (102,2 µg/ml) od požití léku a odběru vzorku krve, nemusí ani jinak svědčit o toxických hladinách.