Před sto lety představovala syfilis v Evropě velkou zdravotní hrozbu. Ve 20. letech 20. století se však tato situace výrazně zlepšila díky úspěšnému zavedení prvních antibakteriálních léků proti této nemoci. Tyto léčebné přípravky byly výsledkem výzkumu Paula Ehrlicha (doplňující informace S1 (rámeček)), který před 100 lety také obdržel Nobelovu cenu (spolu s Elie Metchnikoffem) za své práce o imunitě. Vzhledem k tomuto stému výročí a současné stagnaci antibakteriálních přípravků se zdá být na místě zamyslet se nad průkopnickým přínosem Ehrlicha ke zrodu chemoterapie (další literatura viz Ref. 1).
Ehrlichova výzkumná kariéra začala selektivním barvením buněk pomocí barviv, které mu umožnilo identifikovat žírné buňky a různé typy granulocytů. Tyto studie ho vedly k formulaci konceptu molekul, které se specificky vážou na buněčné receptory; jako klíč, který může otevřít pouze zámek, pro který byl vyroben. V Ehrlichově oblíbené latinské terminologii: Corpora non agunt nisi fixata (látky fungují pouze tehdy, když jsou vázané). Princip zámku s klíčem vedl k teorii tvorby protilátek s postranním řetězcem, která se stala základním kamenem nově vznikajícího oboru imunologie, což bylo oceněno Nobelovou cenou.
Poté se Ehrlich rozhodl znovu zabývat malými molekulami, nyní s cílem najít kouzelnou kulku neboli therapia sterilisans magna (velkou sterilizační terapii), která by ničila mikrobiální patogeny. Během své práce s barvivy Ehrlich testoval účinky methylenové modři na malarická plasmodia, a tak nejprve hledal léky proti parazitům. Společně se svým postdoktorandem Shigou si vybral jako cíl africké trypanosomy a trypanovou červeň jako léčivo a v roce 1904 brzy prokázal princip. Zaznamenal také první příklad vzniku rezistence vůči chemoterapii.
Ehrlich se dále zaměřil na atoxyl, sloučeninu arsenu, která se již dříve používala k léčbě spavé nemoci v Africe a jejímž nepřípustným vedlejším účinkem byla bohužel slepota. Ehrlich si však uvědomil, že chemické modifikace atoxylu mohou zvýšit jeho bezpečnost.
Schaudinn a Hoffmann identifikovali v roce 1905 etiologického původce syfilis, nyní známého jako Treponema pallidum, a co je důležité, Uhlenhuth a Salmon již dříve uvedli, že atoxyl je účinný nejen proti trypanosomám, ale také proti spirochetám ptáků. Ehrlich vedl odborné chemiky v Georg-Speyer-Haus Institutu ve Frankfurtu nad Mohanem k syntéze derivátů atoxylu pro testování ve vysoce výkonném systému pro screening jak antimikrobiálních, tak nežádoucích vedlejších účinků v sousedním Institutu pro experimentální terapii, který rovněž vedl (doplňující informace S2 (rámeček)). Screening derivátů až po přípravek 606 byl proveden na myších infikovaných trypanosomami, a protože tento screening odhalil vysokou aktivitu, byla sloučenina 606 testována proti spirochetám drůbeže. Poskytla rychlé vyléčení, a tak se Ehrlich zaměřil na svůj konečný cíl:
Krátce před objevem sloučeniny 606 upravil Uhlenhuth T. pallidum pro model králíka, u kterého se sloučenina 606 ukázala jako vysoce účinná. První klinická studie na 50 pacientech s pozdním stadiem syfilidy s použitím salvarsanu (jak Ehrlich pojmenoval sloučeninu 606) byla provedena v roce 1909 a skončila s působivým pozitivním výsledkem.
Jak se však salvarsan začal šířeji používat, začaly být častěji hlášeny vedlejší účinky a Ehrlich zažil období ponižujících obvinění. Nenechal se odradit, analyzoval původ nežádoucích účinků a zjistil, že lék se rychle rozkládá na toxické produkty, když se rozpustí v nečisté vodě bez bazifikace nebo když se terapeutický roztok nechá stát na vzduchu. Aby tyto nedostatky odstranil, řídil Ehrlich chemickou modifikaci salvarsanu tak, aby vznikl ve vodě rozpustný analog, který nevyžaduje bazifikaci, a přesto si zachovává vysokou terapeutickou aktivitu. Poté, co bylo vyrobeno dalších 300 derivátů, se v roce 1912 ukázalo, že sloučenina 914 (neosalvarsan) je bezpečná a účinná – mise byla splněna.
Ehrlich měl štěstí, že měl k dispozici ústav se špičkovými chemiky a ústav vybavený pro vysoce náročné testy na zvířatech. Navíc existoval úzký vztah se společností Hoechst, která okamžitě získala licenci na patenty léků a vyráběla je ve velkém množství pro klinické použití. Tak bylo rychle dosaženo převedení jeho výzkumu do podoby léku. Takové partnerství veřejného a soukromého sektoru by dnes mohlo pomoci urychlit vývoj antiinfekčních léčiv, což je naléhavá potřeba, pokud se chceme vyhnout riziku, že se vrátíme do předantibiotických časů Ehrlicha.