Patanase Nasal Spray

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Olopatadin je antagonista histaminových H1-receptorů. Antihistaminová aktivita olopatadinu byla dokumentována v izolovaných tkáních,na zvířecích modelech a u lidí.

Farmakodynamika

Kardiovaskulární účinky

V placebem kontrolované studii kardiovaskulární bezpečnosti dostávalo 32 zdravých dobrovolníků 20 mg perorálního roztoku olopatadinu dvakrát denně po dobu14 dnů (8krát vyšší denní dávka než doporučená denní nosní dávka). Tematická změna QTcF (QT korigované Fridericiaovou korekční metodou na srdeční frekvenci) oproti výchozí hodnotě byla -2,7 msec u olopatadinu a -3,8 msec u placeba. V této studii mělo 8 subjektů léčených olopatadinem změnu QTcF oproti výchozí hodnotě 30 – 60 msec, 1 subjekt měl změnu QTcF oproti výchozí hodnotě větší než 60 msec a žádný subjekt neměl hodnoty QTcF větší než 500 msec. 8 subjektů léčených placebem mělo změnu QTcF oproti výchozí hodnotě 30 – 60 msec, žádný subjekt neměl změnu QTcF oproti výchozí hodnotě větší než 60 msec a žádný subjekt neměl hodnoty QTcF větší než 500 msec. Ve 12měsíční studii u 429pacientů s celoroční alergickou rýmou léčených přípravkem PATANASE nosní sprej 2 spreje do každé nosní dírky dvakrát denně nebyl pozorován žádný důkaz o vlivu hydrochloridu olopatadinuna prodloužení QT intervalu.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti olopatadinu byly studoványpo podání nosní, perorální, intravenózní a lokální oční cestou. Olopatadin vykazoval lineární farmakokinetiku napříč studovanými cestamive velkém rozsahu dávek.

Absorpce

Zdravé osoby: Olopatadin byl absorbován s individuálními vrcholovými plazmatickými koncentracemi pozorovanými mezi 30 minutami a 1 hodinoupo intranazálním podání přípravku PATANASE nosní sprej dvakrát denně. Průměrná (± SD) vrcholová plazmatická koncentrace (Cmax) olopatadinu v ustáleném stavu byla 16,0 ± 8,99ng/ml. Systémová expozice indexovaná plochou pod křivkou (AUC0-12) byla v průměru66,0 ± 26,8 ng-h/ml. Průměrná absolutní biologická dostupnost intranasalolopatadinu je 57 %. Průměrný akumulační poměr po vícenásobném intranazálnímpodání přípravku PATANASE nosní sprej byl přibližně 1,3.

Pacienti se sezónní alergickou rýmou (SAR): Systémová expozice olopatadinu u pacientů se SAR po intranazálním podání přípravku PATANASE Nasal Spray dvakrát denně byla srovnatelná s expozicí pozorovanou u zdravých osob. Olopatadin byl absorbován s vrcholem plazmatických koncentracípozorovaným mezi 15 minutami a 2 hodinami. Průměrná Cmax v ustáleném stavu byla 23,3 ± 6,2ng/ml a AUC0-12 činila v průměru 78,0 ± 13,9 ng-h/ml.

Distribuce

Vazba olopatadinu na bílkoviny byla mírná, přibližně 55 % v lidském séru, a nezávislá na koncentraci léčiva v rozmezí 0,1 až 1000 ng/ml. Olopatadin byl vázán převážně na albumin lidského séra.

Metabolismus

Olopatadin není extenzivně metabolizován. Na základě profilů plazmatických metabolitů po perorálním podání olopatadinu cirkuluje v lidské plazmě nejméně šest minoritních metabolitů. 77 % celkové maximální plazmatické radioaktivity olopatadinu a všechnymetabolity dohromady činily <6 %. Dva z nich byly identifikovány jako N-oxid olopatadinu a N-desmethyl olopatadin. Ve studiích in vitro sDNA exprimovanými lidskými izoenzymy cytochromu P450 (CYP) a monooxygenázami obsahujícími flavin (FMO) byla tvorba N-desmethyl olopatadinu (Ml) katalyzována především CYP3A4, zatímco N-oxid olopatadinu (M3) byl katalyzován předevšímFMO1 a FMO3. Olopatadin v koncentracích až 33 900 ng/ml neinhiboval in vitro metabolismus specifických substrátů pro CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Potenciál olopatadinu a jeho metabolitů působit jako induktory enzymů CYP nebyl hodnocen.

Eliminace

Plasmatický eliminační poločas olopatadinu je 8 až 12 hodin. Olopatadin je eliminován převážně vylučováním močí. přibližně 70 % perorální dávky olopatadin-hydrochloridu bylovyloučeno močí a 17 % stolicí. Z materiálu souvisejícího s léčivemznovuobjeveného během prvních 24 hodin v moči bylo 86 % nezměněného olopatadinuse zbytkem tvořeným olopatadin N-oxidem a N-desmethyl olopatadinem.

Speciální populace

Postižení jater: Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studiezkoumající vliv poruchy funkce jater. Vzhledem k tomu, že metabolismusolopatadinu je vedlejší cestou eliminace, není u pacientů s poruchou funkce jater opodstatněná žádná úprava dávkovacího režimu přípravku PATANASE nosní sprej.

Porucha funkce ledvin: Průměrné hodnoty Cmax prorolopatadin po podání jednotlivých intranazálních dávek se výrazně nelišily mezi zdravými osobami (18,1 ng/ml) a pacienty s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (rozmezí 15,5 až 21,6 ng/ml). Průměrná plazmatická AUC0-12 byla dvakrát vyšší u pacientů s těžkou poruchou (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m²). U těchto pacientů jsou vrcholové plazmatické koncentraceolopatadinu v ustáleném stavu přibližně 10krát nižší než koncentrace pozorované po vyšších 20mg perorálních dávkách dvakrát denně, které byly dobře tolerovány. Tato zjištění naznačují, že u pacientů s poruchou funkce ledvin není opodstatněná žádná úprava dávkovacího režimu přípravku PATANASE nosní sprej.

Pohlaví: Průměrná systémová expozice (Cmax a AUC0-12)u pacientek se SAR po opakovaném podání olopatadinu byla o 40 %, resp. 27 % vyšší než hodnoty pozorované u pacientů se SAR mužského pohlaví.

Rasa: Vliv rasy na farmakokinetiku olopatadinu nebyl dostatečně prozkoumán.

Věk: Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 11 let:Systémová farmakokinetika olopatadinu, olopatadin N-oxidu aNdesmethyl olopatadinu u pacientů ve věku 6 až 11 let byla charakterizovánana základě údajů od 42 pediatrických pacientů, kterým byl podáván nosní sprej PATANASE, jednovstřiknutí do nosní dírky dvakrát denně po dobu nejméně 14 dnů. Průměrná Cmax (15,4 ±7,3 ng/ml) olopatadinu byla přibližně 2krát nižší než byla srovnatelná s hodnotou pozorovanou u dospělých (78,0 ± 13,9 ng-h/ml). Cmax a AUC0-12olopatadinu N-oxidu byly srovnatelné s hodnotami pozorovanými u dospělých. Cmax aAUC0-12 N-desmethyl olopatadinu jsou přibližně o 18 % a 37 % vyšší než hodnoty pozorované u dospělých.

Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let: Systémováfarmakokinetika olopatadinu, olopatadin N-oxidu a N-desmethylolopatadinu byla charakterizována pomocí populačních farmakokinetických metod aplikovaných na řídké údaje (přibližně 5 vzorků na pacienta) získané od 66 pediatrickýchpacientů (ve věku 2 až méně než 6 let), kterým byla podávána polovina doporučenédospělé dávky (1 sprej do nosní dírky) přípravku PATANASE nosní sprej dvakrát denně po dobu minimálně 14 dnů. Průměrné hodnoty Cmax a AUC0-12 olopatadinu byly 13,4 ± 4,6ng/ml a 75,0 ± 26,4 ng*hr/ml. Průměrné Cmax a AUC0-12 olopatadinu N-oxidu a Ndesmethyl olopatadinu byly podobné jako u pacientů ve věku6 až 11 let.

Studie lékových interakcí

Lékové interakce s inhibitory jaterních enzymů se nepředpokládají, protože olopatadin je eliminován převážně renální exkrecí.Olopatadin neinhiboval in vitro metabolismus specifických substrátů proCYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Na základě těchto údajů se neočekávají lékové interakce zahrnující inhibici P450. Vzhledem ke způsobu vazby olopatadinu na bílkoviny (55 %) se rovněž neočekávají lékové interakce prostřednictvím vytěsnění z plazmatických bílkovin.

Toxikologie u zvířat

Studie reprodukční toxikologie

Olopatadin nebyl teratogenní u králíků a potkanů při orálních dávkách až 400, resp. 600 mg/kg/den (přibližně 1400, resp. 1000násobek MRHD pro dospělé na bázi mg/m²). Zvýšení počtu živých plodů však bylo pozorováno u králíků při perorálních dávkácholopatadinu 25 mg/kg (přibližně 88násobek MRHD pro dospělé na bázi amg/m²) a vyšších a u potkanů při perorálních dávkách 60 mg/kg (přibližně 100násobek MRHD pro dospělé na bázi mg/m²) a vyšších. U potkanů se snížila životaschopnost a tělesná hmotnost mláďat 4. den po porodu při perorálních dávkách 60 mg/kg (přibližně 100násobek MRHD pro dospělé na základě mg/m²) a vyšších, ale při dávce 20 mg/kg (přibližně 35násobek MRHD pro dospělé na základě mg/m²) nebyl pozorován žádný vliv na životaschopnost.

Klinické studie

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

Účinnost a bezpečnost přípravku PATANASE nosní sprej byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, paralelních skupinách, multicentrických, placebem (nosní sprej s nosní látkou) kontrolovaných klinických studiích trvajících 2 týdny u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších s příznaky sezónní alergické rýmy. Tři klinické studie byly provedeny ve Spojených státech a zahrnovaly 1 598 pacientů (556 mužů a 1 042 žen) ve věku 12 let a starších. V těchto třech studiích bylo 587 pacientů léčeno přípravkemPATANASE Nasal Spray 0,6 %, 418 pacientů bylo léčeno přípravkem PATANASE Nasal Spray0,4 % a 593 pacientů bylo léčeno nosním sprejem s vehikulem. Hodnoceníúčinnosti bylo založeno na záznamu 4 jednotlivých nosních příznaků (ucpaný nos, rýma, svědění nosu a kýchání) pacientem na kategorické stupnici závažnosti od 0 do 3 (0 = nepřítomnost, 1 = mírná, 2 = středně závažná, 3 = závažná) jako reflexní nebo okamžité skóre. Reflexní skórování vyžadovalo, aby pacienti zaznamenali závažnost příznaků za předchozích 12 hodin; okamžité skórování vyžadovalo, aby pacienti zaznamenali závažnost příznaků v době záznamu. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl rozdíl oproti placebu v procentuální změně oproti výchozí hodnotě v průměru ranního a večerního reflexního celkového skóre nosních příznaků (rTNSS) zprůměrovaného za dvoutýdenní období léčby. Ve všech 3 studiích vykazovali pacienti léčení přípravkemPATANASE nosní sprej, dva střiky na nosní dírku, dvakrát denně, statisticky významně větší snížení rTNSS ve srovnání s vehikulárním nosním sprejem. Výsledky pro rTNSS ze dvou reprezentativních studií jsou uvedeny vTabulka 3.

Tabulka 3: Průměrné reflexní celkové skóre nosních příznaků(rTNSS) u dospělých a dospívajících pacientů se sezónní alergickou rinitidou

	Léčba	N	Výchozí hodnota	Změna oproti výchozí hodnotě	Rozdíl oproti placebu
					Odhad	95% CI	p-hodnota
Studie 1	PATANASE nosní sprej 0.6%	183	8.71	-3.63	-0.96	(-1.42, -0.51)	< 0.0001
	PATANASE nosní sprej 0,4%	188	8,9	-3,38	-0,71	(-1.17, -0,26)	0,0023
	Vehicle Nasal Spray	191	8,75	-2,67
Studie 2	PATANASE Nasal Spray 0.6%	220	9,17	-2,9	-0,98	(-1,37, -0,59)	< 0,0001
	PATANASE Nasal Spray 0.4%	228	9,26	-2,63	-0,72	(-1,11, -0,33)	0,0003
	Vehicle Nasal Spray	223	9.07	-1,92

Svědění očí a slzení očí byly hodnoceny jako sekundárníendotypy, ale zarudnutí očí nebylo hodnoceno. Ve dvoustudiích došlo u pacientů léčených přípravkem PATANASE nosní sprej k významněvětšímu poklesu reflexního skóre příznaků svědění očí a slzení očí,ve srovnání s nosním sprejem s vehikulem.

V dvoutýdenních studiích sezónní alergie byl nástup účinku hodnocen také pomocí okamžitého hodnocení TNSSdvakrát denně po první dávce studovaného přípravku. V těchto studiích byl nástup účinku pozorován po 1 dni od podání dávky. Nástup účinku byl hodnocen ve třech studiích s jednotkami expozice prostředí s jednotlivými dávkami přípravku PATANASE Nasal Spray.V těchto studiích byli pacienti se sezónní alergickou rýmou vystaveni vysokému množství pylů v jednotce expozice prostředí a poté byli léčeni buď přípravkem PATANASE Nasal Spray, nebo nosním sprejem s vehikulem, a to dvěma střiky do každé nosní dírky, po kterých sami hodnotili své alergické příznaky každou hodinu jako okamžité hodnocení po dobu následujících 12 hodin. Bylo zjištěno, že přípravek PATANASE Nasal Spray 0,6 % má nástup účinku 30 minut po podání dávky v jednotce expozice prostředí.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 11 let

Proběhly 3 dvoutýdenní klinické studie s olopatadinem v nosním spreji u pacientů ve věku 6 až 11 let se sezónní alergickou rýmou. Účinnost přípravku Patanase nosní sprej byla hodnocena ve 2 ze 3 studií. Jedna ze 2 studií, která prokázala účinnost, byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, paralelní skupinová, multicentrická, placebem (nosní sprej s nosní látkou) kontrolovaná klinická studie trvající 2 týdny, zahrnující 1 188 dětí ve věku 6 až <12 let se sezónní alergickou rýmou. Hodnocení účinnosti bylo založeno na zaznamenávání 4 jednotlivých nosních příznaků (nosní zácpa, rýma, svědění nosu a kýchání) pacientem/pečovatelem na kategoriální stupnici závažnosti 0 až 3 (0 = chybí, 1 = mírný, 2 = středně závažný, 3 = závažný) jako reflexní nebo okamžité skóre. Reflexní skóre zachycovalo závažnost příznaků za předchozích 12 hodin; okamžité skóre zachycovalo závažnost příznaků v době záznamu. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byl rozdíl oproti placebu v procentuální změně oproti výchozímu stavu v průměru ranního a večerního reflexního celkového skóre nosních symptomů (rTNSS) hlášeného pacientem/pečovatelem v průměru za dvoutýdenní období léčby. U pacientů léčených nosním sprejemPATANASE, 1 nebo 2 střiky na nosní dírku dvakrát denně, došlo ke statisticky významně většímu poklesu rTNSS ve srovnání s nosním sprejem s vehikulem. výsledky pro rTNSS jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Průměrné reflexní celkové skóre nosních symptomů (rTNSS) u pediatrických pacientů 6-11 let se sezónní alergickou rinitidou

Léčba	N	Výchozí hodnota	Změna oproti výchozí hodnotě	Rozdíl oproti placebu
				Odhad	95% CI	p-hodnota
PATANASE nosní sprej 0.6%, 1 sprej na nosní dírku dvakrát denně	294	8,99	-2,24	-0,55	(-0,90, -0,19)	0.0015
Vehicle Nasal Spray, 1 sprej do nosní dírky dvakrát denně	294	9,09	-1.7

Svědění očí a slzení očí byly ve stejné studii hodnoceny jako sekundární koncové body, ale zarudnutí očí nebylo hodnoceno. U pacientů léčených nosním sprejem PATANASE došlo k významně většímusnížení reflexního skóre příznaků svědění očí a slzení očí ve srovnání s nosním sprejem s vehikulem.

.