Abstrakt
Early p21 expression controls cells‘ proliferation/senescence fate after chemotherapy.
Při léčbě rakoviny chemoterapií mohou přežívající buňky získat proliferační nebo senescentní fenotyp. Inhibitor cyklin-dependentní kinázy p21 je obvykle považován za klíčový promotor druhého z nich.
Hsu a jeho kolegové elegantně prokázali in vitro, že počáteční exprese p21 po vystavení chemoterapii řídí osud následných buněk po poškození DNA vyvolaném jednodenní léčbou doxorubicinem. Použili techniku fluorescenčního značení p21 založenou na CRISPR, detektor fáze buněčného cyklu, několik sond (pro poškození DNA a proliferaci buněk) a zobrazovací analýzy ke sledování dynamiky a fenotypu p21 v čase na úrovni jedné buňky. Modulací exprese p21 autoři identifikovali kauzální roli časné exprese p21 během pulzu léčiva při rozhodování o osudu jednotlivých buněk, zda do 5. dne projdou proliferací nebo senescencí. Neočekávaně většina buněk, které vydržely vysoké množství poškození DNA ve fázích S a G2, měla v časných časových bodech nízkou expresi p21, která se však postupem času zvyšovala, což vedlo k senescenci. Naproti tomu mírné poškození buněčné DNA, pozorované ve fázi G1, způsobilo nestabilní přechodný stav p21, ve kterém se buňky mohly vyvinout na p21low a přijmout proliferační fenotyp nebo přejít na p21high a stát se senescentními. Autoři zjistili, že stav p21high během G1 byl většinou způsoben aktivací signalizace ataxia-telangiectasia mutated protein (ATM), zatímco stav p21low v S/G2 byl způsoben hlavně represí p21 signalizací checkpoint kinázy 1 (CHK1) a proteasomální degradací. p53 je přímým transkripčním aktivátorem p21 a Myc tuto aktivaci potlačuje, nicméně autoři pomocí strategie siRNA prokázali, že tyto proteiny nemohou přímo odůvodnit pozorovanou dynamiku p21. Nakonec Hsu a jeho kolegové popsali různé farmakologické strategie ke snížení trvající proliferační a senescentní subpopulace po chemoterapii, a to inhibicí ATM/CHK1, respektive anti-apoptotických proteinů.
Tato studie naznačuje, že cílení na kontrolní bod G1/S může pomoci zabránit proliferaci nádorových buněk, které přežijí chemoterapii. Zůstává několik nezodpovězených otázek, jako je role fosforylace p21 v rozhodování o buněčném osudu, vliv současných strategií cílení na p53 na dlouhodobý proliferační potenciál nádorových buněk nebo role dalších proteinů, které regulují buněčný cyklus a senescenci. Nicméně tato studie by mohla zlepšit léčbu rakoviny tím, že pomůže identifikovat kombinace léků, které zabrání recidivě nádoru v důsledku návratu buněk do proliferačního stavu.