DEB Laboratory
Cíle výzkumu: V širokém rozsahu zkoumáme mechanismy oprav a regenerace srdce a zejména studujeme rozhraní buněk tvořících jizvy a srdečních progenitorů při regulaci reakce na srdeční poranění. Používáme různé genetické, molekulární a fyziologické přístupy ke studiu toho, jak lze manipulovat s výsledkem reparační reakce, aby se minimalizovalo jizvení a zlepšila srdeční funkce. Hlavní projekty v laboratoři jsou shrnuty níže:
Oprava a regenerace srdce
Srdce po infarktu není schopno regenerovat srdeční sval a ztracený srdeční sval je nahrazen jizvou. Zjizvená tkáň nepřispívá ke kontrakční síle srdce a zbývající životaschopný srdeční sval je tak vystaven větší hemodynamické zátěži. Časem srdeční sval nakonec selže, což vede k rozvoji srdečního selhání a ve Spojených státech je ročně diagnostikováno 500 000 pacientů se srdečním selháním. Neschopnost srdce regenerovat srdeční sval spolu s převažující fibrotickou reakcí na poškození tak zůstávají hlavními zásadními překážkami léčby srdečních onemocnění.
Naše laboratoř studuje rozhraní srdečních fibroblastů (buněk tvořících jizvy) a srdečních progenitorů při zjišťování, jak vzájemná komunikace mezi těmito buňkami reguluje srdeční reparaci. Ke zkoumání našich otázek používáme myší modely srdečního poranění a používáme různé strategie mapování osudu a podmíněného knockoutu ke změně specifických genů ve specifických časových bodech po poranění. Studujeme signální dráhu Wnt, rodinu 19 úzce příbuzných proteinů, které hrají klíčovou roli v organogenezi, hojení ran a rakovině. Nedávno jsme prokázali, že Wnt1, Wnt, o němž je známo, že hraje důležitou roli ve vývoji centrálního nervového systému, hraje důležitou roli v regulaci fibrotické reakce na poranění srdce. Pomocí transgenních a podmíněných knock out strategií se snažíme změnit fibrotickou reparační odpověď srdce a umožnit tak regeneraci.
Epikard a mechanismy EMT
Druhou oblastí výzkumu v naší laboratoři je pochopení biologie epikardu a způsobu, jakým reguluje hojení ran v dospělém srdci. Epikard je jedna vrstva epitelových buněk, která obklopuje srdce. Ačkoli je epikard kriticky důležitý pro vývoj srdce, o jeho funkci v dospělém srdci je známo jen málo. Nedávno jsme prokázali, že epikard prochází epiteliálně-mezenchymálním přechodem v závislosti na Wnt po poranění srdce a vytváří srdeční fibroblasty, které sídlí v subepikardiálním prostoru a přispívají k srdeční fibróze. Pozorovali jsme, že epikardiální EMT je kritickou reparační reakcí srdce a narušení epikardiální EMT zhoršuje srdeční funkci po akutním srdečním poranění. Molekulární regulace epikardiální EMT, identifikace prekurzorů v epikardu, které dávají vznik srdečním fibroblastům, a její úloha při hojení ran tvoří další hlavní zaměření naší laboratoře.
Kalcifikace srdce
Kalcifikace srdce je převládajícím fenotypem stárnoucího srdce a patologická kalcifikace predisponuje ke vzniku srdečních onemocnění. Například kalcifikace vodivého systému u lidí způsobuje zpomalení vedení a srdeční blokády, zatímco kalcifikace chlopní vede ke ztuhnutí chlopenních lístků a obstrukci nebo regurgitaci krve přes chlopně sekundárně v důsledku vadné koaptace chlopenních lístků. Původ buněk, které přispívají k srdeční kalcifikaci, a mechanismy regulující ukládání vápníku jsou stále špatně pochopeny. Pomocí lidských srdečních chlopní (získaných při chirurgické výměně kalcifikovaných srdečních chlopní) izolujeme a studujeme progenitorové populace, které mohou přispívat ke kalcifikaci srdce. Máme také myší modely kalcifikace, které používáme k získání map osudu potenciálních progenitorových populací přispívajících k srdeční kalcifikaci a ke studiu mechanismů, které vedou progenitory k osudu osteoblastů (buněk tvořících vápník). Tento projekt umožňuje zkoumat mechanismy na myších modelech i v lidské tkáni.
Personál:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publikace:
DEB_LAB_PUBS
Kontakt:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Kancelář:
Deb, MD
Kancelář: (310) 825-9911