OMIM záznam – # 610883 – POTOCKI-LUPSKI SYNDROME; PTLS

TEXT

U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože Potocki-Lupski syndrom (PTLS) je syndrom se spojitými geny způsobený duplikací chromozomu 17p11.2.

Viz také Smith-Magenisův syndrom (SMS; 182290), který je spojen s reciproční delecí chromozomu 17p11.2 a vykazuje překrývající se klinické rysy.

Syndrom Potocki-Lupski je vývojová porucha charakterizovaná hypotonií, neprospíváním, mentální retardací, pervazivními vývojovými poruchami a vrozenými anomáliemi. Všechny hlášené případy se vyskytly sporadicky bez zkreslení rodičovského původu přestavby. Většina duplikací má velikost 3,7 Mb a lze je identifikovat pouze pomocí analýzy komparativní genomové hybridizace (CGH). Přibližně 60 % pacientů s PTLS v sobě skrývá mikroduplikaci chromozomu 17p11.2 recipročně k běžné rekurentní 3,7 Mb mikrodeleci u SMS (shrnutí podle Shchelochkov et al., 2010).

Brown et al. (1996) popsali 2 nepříbuzné muže s opožděným vývojem a mírnými dysmorfními rysy obličeje spojenými s duplikací 17p11.2. V roce 1996 popsali 2 nepříbuzné muže s opožděným vývojem a mírnými dysmorfními rysy obličeje. Rozsah duplikované oblasti byl stanoven pomocí sond DNA s jednou kopií a byl potvrzen fluorescenční in situ hybridizací. Brown et al. (1996) vznesli otázku, zda se jedná o reciproční deleci Smith-Magenisova syndromu.

Potocki et al. (2000) uvedli 7 nepříbuzných pacientů hodnocených pro vývojové opoždění, kteří měli de novo duplikaci stejné oblasti delece u SMS. Klinické příznaky zahrnovaly mírnou mentální retardaci, poruchy chování, jako je porucha pozornosti, hyperaktivita a autismus, malý vzrůst a zubní abnormality, jako je malokluze a stěsnané zuby. Dva pacienti měli dysmorfní obličej s trojúhelníkovým obličejem, hladkým philtrem, vysoko vyklenutým patrem, frontálním bossingem a hypoplazií mandibuly a maxily. Třetí pacient měl submukózní rozštěp patra a bifidní uvulu. Obecně však byl fenotyp méně závažný než u syndromu delece SMS.

Potocki et al. (2007) provedli systematické multidisciplinární klinické hodnocení u podskupiny 10 subjektů, včetně 1 subjektu, který nesl nejmenší do té doby identifikovanou duplikaci. Kromě opoždění vývoje, poruchy řeči a kognitivních funkcí byly nejčastějšími klinickými rysy PTLS hypotonie, špatné krmení a neprospívání v kojeneckém věku, orálně-faryngeální dysfagie, autistické rysy, obstrukční a centrální spánková apnoe, strukturální kardiovaskulární abnormality, abnormality elektroencefalogramu (EEG) a hypermetropie. U více než 50 % pacientů s reciproční delecí SMS nebyly pozorovány nebo byly pozorovány jen zřídka u syndromu s duplikací 17p11.2, včetně malého vzrůstu, poruchy sluchu, otolaryngologických abnormalit, očních abnormalit, jako je krátkozrakost a hamartomata duhovky, genitourinárních a/nebo renálních anomálií, klinicky významné skoliózy a hypercholesterolemie. Potocki et al. (2007) naznačili, že naprostá většina pacientů s PTLS vykazuje znaky poruchy autistického spektra.

Greco et al. (2008) referovali o 3 dívkách s PTLS a de novo duplikací chromozomu 17p11.2. U těchto dívek se vyskytl syndrom autistického spektra. Klinické rysy zahrnovaly novorozeneckou hypotonii, neprospívání a závažné opoždění řeči. Vyskytovaly se variabilní dysmorfické rysy, včetně trojúhelníkovitého obličeje, mikrocefalie, trigonocefalie, hypertelorismu a plochého filtra. Mezi společné rysy patřil široký nosní můstek, epikantální záhyby, strabismus, velká ústa, široké třetí falangy na rukou a zvětšená mezera mezi prvním a druhým prstem. Kognitivní testy ukázaly těžkou, středně těžkou a lehkou mentální retardaci. Na rozdíl od zjištění Potockiho et al. (2007) neměla žádná ze 3 dívek znaky autismu podle několika specifických diagnostických škál.

Franciskovich et al. (2020) provedli přehled karet 37 jedinců ve věku 4 až 37 let s PTLS, aby posoudili prevalenci a etiologii malého vzrůstu. Devět z 37 jedinců mělo malý vzrůst a u dvou z nich byl na základě laboratorního vyšetření diagnostikován nedostatek růstového hormonu (GH; 139240). U šesti z 8 pacientů s malým vzrůstem, kteří byli testováni, bylo zjištěno opoždění kostního věku. Pět z 9 pacientů bylo léčeno terapií GH, včetně 2 pacientů, kteří měli deficit GH, a u všech 5 došlo ke zlepšení lineárního růstu. Pacienti, kteří nebyli léčeni GH, zůstali s výškou pod 2 směrodatnými odchylkami. U jednoho z pacientů s nedostatkem růstového hormonu byla provedena magnetická rezonance mozku, která prokázala malou hypofýzu, ektopickou tkáň zadní hypofýzy a chybějící stopku hypofýzy. Tento pacient měl také nedostatečnost nadledvin a hypoglykémii. Franciskovich et al. (2020) dospěli k závěru, že nedostatek růstového hormonu je klinickým rysem PTLS, který se může projevovat s hypoglykémií a dalšími abnormalitami hypofýzy nebo bez nich, a doporučili zvážit endokrinologické vyšetření u jedinců s PTLS, kteří mají malý vzrůst, jenž není jinak způsoben špatným krmením, gastroezofageálním refluxem nebo hypotonií.

Potocki et al. (2000) pomocí elektroforézy v pulzním poli (PFGE) identifikovali u každého jimi vyšetřovaného pacienta s mnohočetnými vrozenými vadami a mentální retardací jedinečný fragment junkce stejné zdánlivé velikosti. Další molekulární analýzy naznačily, že de novo duplikace 17p11.2 je přednostně otcovského původu, vznikla nerovnoměrným křížením v důsledku homologní rekombinace mezi flankujícími repetitivními genovými klastry a pravděpodobně představuje produkt reciproční rekombinace delece SMS.

Potocki et al. (2007) uvedli molekulární vyšetření 35 subjektů s dup(17)(p11.2p11.2). Z těchto subjektů 22 neslo „běžnou“ duplikaci (přibližně 3,7 Mb) a 13 neslo neopakující se duplikace o velikosti od 1,3 do 15,2 Mb, jak bylo stanoveno na základě několika nezávislých molekulárních testů.

Zhang et al. (2010) identifikovali neobvyklou rekurentní duplikaci o velikosti 5 Mb na chromozomu 17p11.2 u 2 (2,7 %) ze 74 pacientů s PTLS, z nichž 35 nebylo charakterizováno na molekulární úrovni. Tato duplikace byla reciproční k neobvyklé 5-Mb deleci zjištěné u pacientů se SMS (Shaw et al., 2004). Duplikovaná oblast zahrnovala celou běžnou 3,7-Mb duplikaci a pacienti s PTLS nevykazovali další klinické příznaky. Další analýza ukázala, že duplikace sdílely stejný rekombinační hotspot s reciproční delecí spojenou s SMS a vyskytovaly se v blízkosti nedávno vymezeného sekvenčního motivu spojeného s alelickou homologní rekombinací (AHR). Mezi zbývajícími necharakterizovanými pacienty s PTLS, které studovali Zhang et al. (2010), mělo 25 pacientů společnou duplikaci o velikosti 3,7 Mb a 8 pacientů mělo neopakující se duplikace s kontinuálním ziskem počtu kopií o velikosti od 0,41 do 13,3 Mb. Čtyři (50 %) z 8 neopakujících se duplikací měly komplexní přestavby 17p spojené s mechanismy založenými na replikaci. Spolu s dříve popsanými duplikacemi PTLS, které představují celkem 74 případů, Zhang et al (2010) dospěli k závěru, že 50 (67,6 %) má běžné rekurentní duplikace, 2 (2,7 %) mají neobvyklé rekurentní duplikace a 22 (29,7 %) má nerekurentní duplikace. Přibližně 70 % duplikací PTLS je tedy rekurentních a vznikají mechanismem NAHR. Nejmenší oblast překryvu byla redukována na 125 kb na chromozomu 17p11.2, která zahrnovala gen RAI1 (607642), což naznačuje, že za fenotyp je zodpovědný především tento gen.

Kaminsky et al. (2011) představili do té doby největší studii případů a kontrol s variantami počtu kopií, která zahrnovala 15 749 případů International Standards for Cytogenomic Arrays a 10 118 publikovaných kontrol a zaměřila se na rekurentní delece a duplikace zahrnující 14 oblastí s variantami počtu kopií. Ve srovnání s kontrolami bylo 14 delecí a 7 duplikací významně nadměrně zastoupeno v případech, které poskytovaly klinickou diagnózu jako patogenní. Duplikace 17p11.2 byla identifikována u 15 případů a u žádné kontroly při hodnotě p 0,0008 a frekvenci 1 z 1050 případů.

Potocki et al. (2000) původně předpokládali, že pacienti s duplikací 17p11.2 nepřicházejí do lékařské péče kvůli svému mírnějšímu fenotypu. Zjištění Potockiho et al. (2007) však odhalila, že tito pacienti mohou mít závažná zdravotní onemocnění i neurobehaviorální abnormality, které kromě vývojového opoždění mohou zůstat nerozpoznány až do pozdějšího kojeneckého nebo dětského věku. Potocki et al. (2007) naznačili, že většina pacientů pravděpodobně uniká etiologické diagnóze kvůli omezením konvenčních cytogenetických analýz.

Nonalelická homologní rekombinace mezi regionálně specifickými nízkokopírovanými repeticemi (LCR) (známými také jako „segmentální duplikace“) je hlavní příčinou přestaveb DNA spojených s mnoha genomickými poruchami (Stankiewicz a Lupski, 2002). Proximální krátké rameno chromozomu 17 je obzvláště bohaté na LCR a je regionálním místem pro 4 genomické poruchy: Charcot-Marie-Tooth typ 1A (CMT1A; 118220); hereditární neuropatie s odpovědností za tlakové obrny (HNPP; 162500); Smith-Magenisův syndrom (182290) a syndrom duplikace 17p11.2 (Potocki et al., 2007).

Shaw et al. (2002) analyzovali haplotypy 14 rodin pacientů se SMS a 6 rodin pacientů s duplikací stejné oblasti pomocí mikrosatelitních markerů přímo lemujících společné deleční zlomy SMS. Data ukázala, že delece a její reciproční duplikace chromozomu 17p11.2 jsou výsledkem nerovnoměrného meiotického křížení zprostředkovaného nealelickou homologní rekombinací (NAHR), k níž dochází prostřednictvím interchromozomálních i intrachromozomálních výměn mezi proximálními a distálními repeticemi SMS. Ukázalo se, že se společnými delecemi SMS a recipročními duplikacemi není spojeno žádné rodičovské zkreslení.

Bi et al. (2003) uvedli rekombinační hotspot spojený jak se společnou delecí SMS, tak s reciproční duplikací, dup(17)(p11.2p11.2), což dokazuje reciprocitu crossoverových událostí, jak bylo prokázáno u HNPP a CMT1A.

Liu et al. (2011) sestavili 2 kohorty pacientů s recipročními genomovými poruchami, syndromem Smith-Magenis spojeným s delecí a syndromem Potocki-Lupski spojeným s duplikací. Posouzením celého spektra typů přestaveb z těchto dvou kohort Liu et al. (2011) zjistili, že komplexní přestavby (ty s více než 1 bodem zlomu) jsou častější u zisků počtu kopií (17,7 %) než u ztrát počtu kopií (2,3 %), což je pozorování, které podporuje roli replikačních mechanismů při vzniku komplexních přestaveb. Zajímavé je, že u nealelických rekurentních přestaveb zprostředkovaných homologní rekombinací Liu et al. (2011) ukázali, že frekvence crossoveru pozitivně souvisí s délkou flankujících nízkokopírovaných repetic (LCR) a je nepřímo ovlivněna vzdáleností mezi LCR. Pro vysvětlení této skutečnosti navrhli, že pravděpodobnost ektopické synapse chromozomů se zvyšuje s rostoucí délkou LCR a že ektopická synapse je nezbytným předchůdcem ektopického crossing-overu.

Potocki-Lupskiho syndrom byl prvním popsaným předpokládaným reciprokým mikroduplikačním syndromem, který je homologní rekombinační reciprokou mikrodelecí Smith-Magenisova syndromu del(17)(p11.2p11.2). Protože cytogenetická nomenklatura může být při označování postižených jedinců těžkopádná, navrhli Potocki et al. (2007), aby byl syndrom mikroduplikace 17p11.2 označován přívlastkem „Potocki-Lupski syndrom“ (PTLS).

Myši s heterozygotní duplikací, Dp(11)17, oblasti na myším chromozomu 11, která je syntenická s lidským chromozomem 17, mají podváhu a vykazují behaviorální anomálie, jako je porucha kontextového podmiňování strachu (Walz et al. (2003, 2004)). Walz et al. (2006) vytvořili složené heterozygotní myši s alelou Dp(11)17 a nulovou alelou Rai1 (607642), což vedlo k normální disomické dávce genu Rai1. Normální dávka genu Rai1 zachránila mnoho fenotypů pozorovaných u heterozygotních myší Dp(11)17, včetně normalizace tělesné hmotnosti a částečné normalizace chování. Fenotyp byl zachráněn navzdory změněnému trisomickému počtu kopií dalších přibližně 18 genů v oblasti. Walz et al. (2006) dospěli k závěru, že duplikace genu Rai1 je zodpovědná za sníženou tělesnou hmotnost u myší Dp(11)17 a že Rai1 je gen citlivý na dávku, který se podílí na kontrole tělesné hmotnosti a komplexních behaviorálních reakcích.

Molina et al. (2008) zjistili, že model PTLS myši Dp(11)17/+ rekapituluje některé fyzické a neurobehaviorální fenotypy přítomné u pacientů. Myší samci Dp(11)17/+ vykazovali normální chování v domácí kleci, s výjimkou snížené vokalizace při manipulaci a sníženého hnízdního chování ve srovnání s myší divokého typu. Dp(11)17/+ myši také vykazovaly zvýšenou úzkost, zvýšené dominantní chování ve specifických testech, jemné zhoršení preference sociálního cíle oproti neživému cíli a zhoršenou reakci na sociální novost. Toto chování bylo interpretováno jako reprezentující autistické rysy u lidí. Dp(11)17/+ myši měly ve 3 měsících věku nižší tělesnou hmotnost a nižší hmotnost mozku ve srovnání s divokým typem, ačkoli procento hmotnosti mozku k celkové hmotnosti bylo u transgenních myší vyšší. Analýza genové exprese a studie PCR ukázaly nadměrnou expresi několika genů, včetně Rai1, v hipokampu transgenních myší. Data také ukázala, že mezi kandidátní geny ovlivňující chování patří nejen většina duplikovaných genů, ale také geny s normální kopií, které lemují upravený interval.