OMIM Entry – % 235000 – HEMIHYPERPLASIA, ISOLATED; IH

TEXT

Izolovaná hemihyperplazie je abnormalita buněčné proliferace vedoucí k asymetrickému prorůstání jedné nebo více oblastí těla. Termín „hemihyperplazie“ nahradil termín „hemihypertrofie“, aby přesně popsal zvýšení počtu buněk zjištěné u těchto pacientů. Výskyt izolované hemihyperplazie se odhaduje na 1 případ z 86 000. Idiopatická hemihypertrofie je spojena se zvýšeným rizikem embryonálních nádorů v dětství, zejména Wilmsova nádoru (194070) (Shuman et al., 2006).

Hoyme a kol (1998) uvedli anatomickou klasifikaci hemihyperplazie: komplexní hemihyperplazie je postižení poloviny těla, včetně nejméně 1 ruky a 1 nohy; postižené části mohou být kontralaterální nebo ipsilaterální. Jednoduchá hemihyperplazie je postižení jedné končetiny. Viz také hemihyperplazie obličeje (133900).

Ačkoli je izolovaná hemihyperplazie samostatnou klinickou jednotkou, může se vyskytovat také jako rys syndromů přerůstání, včetně Beckwith-Wiedemannova syndromu (BWS; 130650), neurofibromatózy (NF1; 162200), Proteova syndromu (176920) a Klippel-Trenaunay-Weberova syndromu (149000) (Shuman et al., 2006).

Existuje několik prvních zpráv o familiární hemihypertrofii (Reed, 1925; Scott, 1935; Arnold, 1936; Rudolph a Norvold, 1944; Morris a MacGillivray, 1955). Někteří z těchto pacientů však měli další nálezy, což naznačuje, že ne všechny rodiny měly izolovanou hemihyperplazii (Heilstedt a Bacino, 2004).

Fraumeni et al. (1967) popsali postiženého bratra a sestru a zaznamenali, že jejich strýc z matčiny strany měl údajně od dětství jednu nohu delší než druhou. Uvedli 6 dalších příkladů rodinného výskytu s případy postižení po sobě jdoucích generací.

Meadows et al. (1974) popsali vznik Wilmsova nádoru u 3 dětí ženy s vrozenou hemihypertrofií. Frota-Pessoa (1979) popsal nekonsangvinní polsko-brazilskou rodinu s možným postižením dědečka, matky a matčiny sestry a vnuka.

Viljoen et al. (1984) popsali 11 nepříbuzných jedinců s vrozenou idiopatickou hemihypertrofií definovanou jako jednostranné zbytnění těla zaznamenané při narození. U 8 z nich bylo přerůstání levostranné a u 3 pravostranné. Všichni kromě 1 pacienta měli nízkou nebo nízkou normální inteligenci. Tři pacienti měli záchvaty a po jednom nesestouplá varlata, tříselnou kýlu, komunikující hydrocefalus, bikuspidální aortální chlopeň a Cushingův syndrom. Mezi hypertrofovanými a normálními částmi nebyl rozdíl v kostním věku a relativní tělesné proporce zůstaly během růstu stejné. V této sérii nebyly rozpoznány žádné genetické ani jiné etiologické faktory.

Stoll a kol (1993) zaznamenali 12 pacientů s hemihypertrofií. Jeden pacient měl některé rysy McCune-Albrightova syndromu (174800) a 2 pacienti měli Silver-Russellův syndrom (180860). Zbývajících 9 pacientů mělo idiopatickou izolovanou hemihypertrofii. Byl zaznamenán 1 familiární výskyt u matky a dcery. Symetrie těla se během růstu neměnila a některé případy komplikovaly ortopedické problémy, zejména skolióza. Pravá a levá strana byly postiženy v podstatě stejně; rozdíly v délce končetin se pohybovaly od 1 do 6 cm. U jednoho pacienta se vyvinul nefroblastom.

V prospektivní multicentrické studii 168 dětí s izolovanou hemihyperplazií Hoyme et al (1998) zjistili, že u 9 dětí se vyvinul nádor, což dává celkovou incidenci 5,9 %. Nádory byly embryonálního původu podobně jako u jiných poruch přerůstání: U 4 jednostranných Wilmsových nádorů, 2 oboustranných Wilmsových nádorů, 2 karcinomů nadledvin, 1 hepatoblastomu a 1 leiomyosarkomu tenkého střeva.

Biesecker et al. (1998) při přehledu svých zkušeností s 18 pacienty s referovanou diagnózou Proteova syndromu zjistili, že Proteův syndrom je často zaměňován s hemihyperplazií. Definovali odlišný podtyp hemihyperplazie se statickou nebo mírně progredující hemihyperplazií a mnohočetnými lipomaty. Označili jej jako syndrom hemihyperplazie a mnohočetné lipomatózy a navrhli, že toto prozatímní označení se může ukázat jako užitečný popis pro skupinu pacientů, kteří vykazují mírné abnormality asymetrie a přerůstání s podkožními lipomaty. Projevy u všech těchto pacientů s výjimkou 1 byly relativně stabilní od kojeneckého věku až po období před pubertou. Jeden subjekt vykazoval známky těžké progresivní lipomatózy v prvních dvou letech života.

Van den Akker a kol (2002) referovali o 19leté ženě s vrozenou hemihypertrofií pravé strany, u níž se vyvinuly bilaterální benigní feochromocytomy. První feochromocytom byl na pravé straně a vznikl ve věku 12 let; druhý byl na levé straně a vznikl ve věku 17 let. Kůra pravé nadledviny vykazovala nodulární hyperplazii. Ve věku 11 let měla také fibroadenom pravého prsu. Přestože nebyly nalezeny žádné další jasné důkazy o přidruženém syndromu, autoři naznačili, že příznaky této pacientky by mohly být součástí spektra Beckwith-Wiedemannova syndromu, přestože nebyly nalezeny žádné genové defekty specifické pro BWS.

Slavotinek et al. (2003) popsali rodinu, ve které měl navrhovatel přerůstání levé strany hrudníku ve srovnání s pravou stranou a jeho matka měla přerůstání zahrnující levou nohu. Zvětšení bylo zaznamenáno v časném dospívání u obou členů rodiny. Propozice a jeho matka měli zvýšenou porodní hmotnost, ale nesplňovali diagnostická kritéria Beckwith-Wiedemannova syndromu ani neměli tělesné anomálie odpovídající syndromové formě hyperplazie. Slavotinek et al. (2003) provedli přehled dříve hlášených familiárních případů nesyndromické hyperplazie a dospěli k závěru, že neexistují žádné klinické znaky, které by odlišovaly familiární a nesyndromické případy.

Heilstedt a Bacino (2004) referovali o tuniské rodině, ve které měli 3 bratranci a sestřenice z matčiny strany a jejich dědeček z matčiny strany izolovanou hemihyperplazii. Probandem bylo dvouleté dítě, které mělo hyperplazii pravé horní a dolní končetiny. Délka a průměr pravé nohy a lýtka byly o 3 cm delší, resp. o 3 cm větší ve srovnání s levou. Nebyly zjištěny žádné další anomálie, ale u dítěte se ve 2 letech objevil Wilmsův nádor. Dva bratranci a sestřenice probanda z matčiny strany a dědeček z matčiny strany měli rovněž izolovanou hemihyperplazii. U 2 vyšetřovaných pacientů nebyly zjištěny žádné cytogenetické abnormality v oblasti 11p15. Heilstedt a Bacino (2004) navrhli autozomálně dominantní dědičnost s neúplnou penetrancí a postulovali imprintingový defekt mateřského chromozomu u dědečka.

Syndrom hemi-3

Nudleman et al. (1984) popsali 3 nepříbuzné dívky s tím, co považovali za podtyp hemihypertrofie, označený jako syndrom hemi-3, u nichž se rovněž vyskytovala hemihypestezie, hemiareflexie a skolióza. U zvětšené části byly svaly zvětšené co do velikosti a síly; kosti byly zvětšené co do tloušťky, ale ne do délky. Hypertrofie se týkala jedné strany nebo kvadrantu, u všech tří vlevo, šetřila obličej. Neurologický defekt byl stacionární, ale skolióza, která byla konvexní doleva, byla progresivní a vyžadovala léčbu. Kromě toho měl 1 pacient bederní myelomeningokélu a všichni 3 měli v rodinné anamnéze jiné defekty neurální trubice (NTD; 182940). Autoři navrhli, že syndrom hemi-3 je projevem defektů neurální trubice, který je součástí spektra geneticky a embryologicky příbuzných malformací CNS s multifaktoriální dědičností.

Mannens et al (1987) studovali třígenerační rodinu s hemihypertrofií a případem Wilmsova tumoru. Pomocí 6 různých RFLP chromozomu 11p zjistili, že kombinace alel se v této rodině kosegregovala s hemihypertrofií.

West et al. (2003) popsali pár ženských jednovaječných dvojčat diskordantních pro izolovanou hemihypertrofii a prokázali mozaikovou otcovskou uniparentální disomii pro 11p15 u postiženého dvojčete. Navrhli, že izolovaná hemihypertrofie je ve skutečnosti součástí spektra fenotypů Beckwith-Wiedemannova syndromu, který se mapuje na 11p15.5. Kromě toho navrhli, že postzygotická rekombinace vedoucí k uniparentální disomii pro 11p15 je jedním z mechanismů zodpovědných za diskordanci fenotypu mezi jednovaječnými dvojčaty.

Martin et al. (2005) provedli metylační studie genů LIT1 (604115) a H19 (103280) na chromozomu 11p u 27 dětí s izolovanou hemihyperplazií. Osm dětí (29,6 %) mělo defekt v metylaci 1 nebo obou těchto genů, což podpořilo hypotézu autorů, že tyto epigenetické změny mohou vést k fenotypu odlišnému od typické BWS.

Idiopatická hemihypertrofie je spojena se zvýšeným rizikem embryonální rakoviny v dětství. Niemitz et al. (2005) porovnávali konstituční epigenetické změny spojené s idiopatickou hemihypertrofií s těmi, které byly dobře charakterizovány u BWS, zejména změny v imprintovaných genech na 11p15. Zjistili, že frekvence hypermetylace H19 u dětí s idiopatickou hemihypertrofií a Wilmsovým nádorem, 20 % (3/15), byla významně nižší než frekvence u dětí s BWS a Wilmsovým nádorem, 79 % (11/14; P = 0,0028). Tyto výsledky naznačily, že děti s IH a Wilmsovým nádorem mají jiné konstituční epigenotypy než děti s BWS a Wilmsovým nádorem.

Shuman et al. (2006) zjistili, že 8 (16 %) z 51 pacientů s izolovanou hemihypertrofií mělo otcovskou uniparentální disomii 11p15, 3 (6 %) měli hypometylaci u KCNQ10T1 (LIT1) a žádný neměl hypometylaci u H19. U všech 8 případů uniparentální disomie byl prokázán somatický mozaicizmus. Čtyři (50 %) z 8 pacientů s uniparentální disomií měli nádory, zatímco pouze 6 (15 %) ze 40 pacientů bez molekulárních změn mělo nádory. Tato zjištění naznačují, že uniparentální disomie na 11p15 u pacientů s izolovanou hemihypertrofií představuje vysoké riziko vzniku nádoru. Dva z 8 pacientů s uniparentální disomií byli počati pomocí metod asistované reprodukce; autoři předpokládají, že tyto metody mohou mít vliv na míru somatické rekombinace během embryonálního vývoje.