Thomas Jefferson nastoupil na William & Mary 25. března 1760, když mu bylo 16 let. Rané vzdělání získal od domácích vychovatelů a později jako penzista ve školách, které vedli anglikánští duchovní. V době, kdy přišel do Williamsburgu, byl mladý učenec zběhlý v klasických dílech a dokázal číst řecké a latinské autory v originále, v čemž pokračoval po celý život.
Kromě filozofické školy – vysokoškolského studia, do něhož se Jefferson zapsal – patřilo k Williamově &Marii gymnázium pro chlapce ve věku asi 12 až 15 let, bohoslovecká škola, kde se mladí muži, kteří dokončili studium na filozofické škole, připravovali na vysvěcení v anglikánské církvi, a indiánská škola, založená pro vzdělávání a christianizaci indiánských chlapců.
Jefferson bydlel a stravoval se u Williama & Maryho v budově dnes známé jako budova sira Christophera Wrena, účastnil se společného stravování ve Velkém sále a ranních a večerních modliteb v kapli. Vyučoval přírodní filozofii (fyziku, metafyziku a matematiku) a morální filozofii (rétoriku, logiku a etiku). Byl nadšeným a pilným studentem, projevoval horlivou zvídavost ve všech oborech a podle rodinné tradice studoval často i 15 hodin denně. Jeho nejbližší přítel z koleje, John Page z Rosewellu, vyprávěl, že se Jefferson „dokázal odtrhnout od svých nejdražších přátel, aby mohl odletět ke svým studiím.“
Na Williamově &Marii Jeffersona učil William Small. Skot Small, který získal vzdělání na Marischal College v Aberdeenu, byl v roce 1758 jmenován profesorem přírodní filozofie. Brzy po Jeffersonově příchodu převzal Small také povinnosti vyučovat morální filozofii, když se tato katedra uvolnila po odchodu Jacoba Rowea. Small Jeffersona seznámil se spisy Locka, Bacona a Newtona a probudil v nadšeném mladém studentovi zájem o vědu.
Bylo to bouřlivé období v historii W&M, období charakterizované politickými nepokoji, úpadkem disciplíny a napětím mezi fakultou a radou návštěvníků. Přesto se Jeffersonovi pod Smallovým vedením dařilo. Později napsal: „Bylo mým velkým štěstím, které pravděpodobně určilo osudy mého života, že profesorem matematiky byl tehdy Dr. William Small ze Skotska, muž hluboký ve většině užitečných vědních oborů, se šťastným komunikačním talentem, korektními a gentlemanskými způsoby a rozšířenou a liberální myslí.“
Jeffersonovo studium na W&M trvalo dva roky a poté pokračoval dalších pět let ve studiu práv u George Wythea, významného právníka, který se měl v roce 1779 stát prvním profesorem práv na William &Mary. Jefferson se o Wytheovi zmínil jako o „mém nejstarším a nejlepším příteli“ a dodal, že „mu vděčím za první dojmy, které měly na běh mého života ten nejspasitelnější vliv“. Prostřednictvím Wythea a Smalla se Jefferson seznámil s guvernérem Francisem Fauquierem a často se k těmto třem starším mužům připojoval, když společně večeřeli v guvernérském paláci. Jefferson – který prohlásil, že hudba je „nejoblíbenější vášní mé duše“ – byl také zván k účasti na palácových muzikálech, kde hrál na housle nebo violoncello.
Dumas Malone, Jeffersonův životopisec z 20. století, napsal, že příběh Jeffersonových studentských dnů ve Williamsburgu „je příběhem … prvního rozkvětu mimořádné mysli“. Jako student William &Marie měl mladý Jefferson ideální výhled, z něhož mohl pozorovat vůdce kolonie a nechat se od nich učit, když se připravoval zaujmout své místo mezi nimi.