První víceméně stálou osadu v dnešním New Madridu založily skupiny Shawneeů, Delawarů, Creeků a Cherokeeů, kteří se stali uprchlíky kvůli válce za nezávislost USA. Tyto uprchlické indiánské skupiny přijaly počátkem 80. let 17. století španělskou nabídku usadit se na západním břehu řeky Mississippi. Tyto smíšené indiánské skupiny založily osadu a neformální obchodní středisko v místě, kde se severní, podkovovitý ohyb Mississippi stýkal s potokem Chepusa, což poskytovalo snadné místo pro přistávání lodí. Domorodí američtí lovci a evropsko-američtí obchodníci si z osady udělali místo, kde se zpracovávala kořist z lovu, včetně cenného, ale špinavého tuku z medvědů a bizonů, který se používal na přípravu kůží a kožešin. Osada rychle získala název L’Anse a la Graise – „Zátoka tuku“ nebo „Mastná zátoka“.
Evropští Američané přejmenovali osadu na New Madrid kolem roku 1780 pod záštitou španělského guvernéra Bernarda de Gálveze, který byl pověřen správou španělské Louisiany (území na západ od řeky Mississippi), a Manuela Péreze, poručíka guvernéra Horní Louisiany v Saint Louis. Vítali osadníky ze Spojených států, ale požadovali, aby se stali španělskými občany. Kromě toho museli souhlasit s tím, že budou žít pod vedením jím jmenovaného osadníka, plukovníka George Morgana, veterána americké revoluční války z New Jersey. Morgan získal několik amerických rodin, aby se usadily v Novém Madridu, a přilákal tak do regionu několik stovek lidí. Osídlení v 90. letech 17. století a na počátku 19. století zůstávalo vzhledem k fyzickogeografickým podmínkám Nového Madridu a jeho zázemí poměrně nízké. Mississippi často odplavila břehy řeky a vyplavila i španělskou pevnost. New Madrid byl obklopen nízkou bažinatou krajinou a získal si zaslouženou pověst místa s nemocemi, zejména v létě a na podzim. Španělské sčítání lidu provedené koncem 90. let 17. století zaznamenalo ve vesnici New Madrid asi 800 obyvatel. New Madrid nadále fungoval jako místo výměny mezi indiány v údolí řeky Svatého Františka a evropskými americkými obchodníky působícími z New Madridu.
V roce 1800 Španělsko vyměnilo území zpět Francii na základě třetí smlouvy ze San Ildefonso. Po pokusu získat zpět kontrolu nad Saint-Domingue (dnešní Haiti), kde probíhalo povstání otroků, se Napoleon vzdal svých severoamerických kolonií a v roce 1803 souhlasil s prodejem tohoto území Spojeným státům v rámci koupě Louisiany.
Oblast je známá jako místo série více než 1000 zemětřesení v letech 1811 a 1812, která dosahovala přibližně 8. stupně, což je nejsilnější zemětřesení mimo subdukční zónu, jaké kdy bylo ve Spojených státech zaznamenáno. New Madrid leží daleko od hranic zemských desek, ale nachází se v novomadridské seismické zóně. Silné zemětřesení bylo cítit až na východním pobřeží.
Během občanské války se na řece Mississippi poblíž Nového Madridu odehrála bitva na ostrově číslo deset.
V předvelkomoravském období vznikaly v této úrodné záplavové oblasti bavlníkové plantáže založené na práci zotročených Afroameričanů. Ti byli po občanské válce emancipováni a pracovali, aby si vytvořili nový život. Když se běloši po éře rekonstrukce snažili obnovit svou nadvládu, zastrašovali a napadali černochy pod rouškou zákonů Jima Crowa, snažili se potlačit volební právo a kontrolovat jejich aktivity. Je doloženo, že na přelomu století byli v okresním městě New Madrid bělochy lynčováni tři Afroameričané: Neznámý černoch 29. listopadu 1898, Louis Wright, hudebník z minstrel show, obviněný z potyček s bělochy, oběšen 17. února 1902, a neznámý černoch 30. května 1910.
Na přelomu 19. a 20. století se v New Madridu, kde byly dvě pily na dřevo, mlýn, továrna na klásky a hlavice a přádelna bavlny, rozvíjel určitý průmysl. Bylo považováno za drsné město. Byly zde čtyři protestantské kostely, dva s nezávislými afroamerickými sbory a jeden katolický kostel. V roce 1900 žilo v New Madridu 1 489 lidí, v roce 1910 to bylo 1 882 obyvatel.
.