Abstrakt
Porucha autistického spektra (PAS) je definována přítomností dvou základních symptomů: změny v sociální komunikaci a opakující se chování a/nebo omezené zájmy. U dětí a dospělých s poruchou autistického spektra je pravidelně pozorována podrážděnost, sebepoškozující chování (SIB) a příznaky podobné poruše pozornosti a hyperaktivitě (ADHD). V těchto situacích se někdy používá farmakologická léčba. Léčba založená na selektivních inhibitorech zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) byla předmětem několika publikací: kazuistik a kontrolovaných studií, z nichž obě prokazují účinnost na výše uvedené příznaky, i když ohledně jejich použití nebylo dosaženo shody. V tomto článku jsou prezentovány čtyři klinické případy dětí s diagnózou poruchy autistického spektra, u nichž se zároveň objevují příznaky podobné ADHD a/nebo SIB a/nebo jiné heteroagresivní chování nebo podrážděnost a impulzivita léčené nízkými dávkami fluoxetinu.
1. Úvod
ASD je definována koprezencí dvou základních příznaků: alterací v sociální komunikaci a repetitivním chováním a/nebo omezenými zájmy . Diagnóza může být stanovena velmi brzy, obvykle po 2. roce věku. Pokud jde o farmakologickou léčbu ASD, týká se pouze některých příznaků, jako je sebepoškozující chování (SIB), podrážděnost, úzkost a příznaky podobné ADHD. Několik studií ukazuje účinnost antipsychotik, zejména léků druhé generace ; některé kontrolované studie ukazují zlepšení některých základních příznaků prostřednictvím léčby SSRI. Obecně však panuje jen malá shoda ohledně nejúčinnějšího typu léčby SSRI a metaanalýzy ukazují, že pro dospělou a dětskou populaci s poruchou autistického spektra nemá užívání SSRI žádný klinický přínos; některé dokonce uvádějí, že léčba SSRI může být škodlivá .
Užívání SSRI u dětí s poruchou autistického spektra bylo předmětem několika kazuistických studií i některých randomizovaných klinických studií (RCT) . Cook et al. použili fluoxetin u 23 dětí a dospělých s ASD a mentální retardací. Tato studie zaznamenala zlepšení některých příznaků i významné nežádoucí účinky (pravděpodobně související s použitím vysokých dávek: 20 až 80 mg/den). Hollander a kol. ve zkřížené studii pozorovali zlepšení repetitivního chování u 39 dětí s poruchou autistického spektra při použití průměrné konečné dávky fluoxetinu 9,9 mg/den. Leventhal et al. publikovali studii s placebem a následnou randomizovanou zkříženou studií, ve které bylo 15 dětí s poruchou autistického spektra léčeno fenfluraminem. Tento typ léčby SSRI zvyšuje uvolňování serotoninu při vyšší dávce. Studie však neprokázala žádný jasný přínos užívání této léčby, a to i přes zlepšení hyperaktivity i emočních a sociálních reakcí. King et al. použili citalopram při léčbě 149 dětí s poruchou autistického spektra, přičemž prokázali celkovou nedostatečnou účinnost citalopramu. Hollander et al. a McDougle et al. prokázali účinnost SSRI u dospělých s ASD: Hollander et al. použili fluoxetin u 37 dospělých pacientů a zjistili zlepšení repetitivního chování (dávka: 20-80 mg/den). Studie McDougle et al. použila fluvoxamin a zjistila zlepšení agresivity a nepřiměřených reakcí u 30 dospělých pacientů (dávka max. 300 mg/den).
V tomto článku autoři prezentují čtyři klinické případy dětí s diagnózou ASD s příznaky podobnými ADHD a/nebo SIB a/nebo jiným heteroagresivním chováním a/nebo podrážděností a impulzivitou. Každé z nich bylo léčeno nízkými dávkami fluoxetinu, specifikovanými následovně: Po dobu prvního týdne bylo podáváno 2,5 mg/d (tekutý přípravek) ráno, poté následoval flexibilní titrační plán podle hmotnosti a snášenlivosti. Zde je reprodukován protokol Hollandera a spol. v němž byly dětem s poruchou autistického spektra podávány nízké dávky fluoxetinu. Pacienti byli po dobu zavádění fluoxetinu a pozorování hodnoceni pomocí škály CGI (Clinical Global Impression Scales). Žádný z nich před uváděnou studií nevyzkoušel léčbu SSRI.
2. Případ 1
Osmletá dívka (19 kg) měla diagnózu ASD podle kritérií DSM-5 a ADI-R na základě informací poskytnutých rodiči. Měla také výraznou mentální retardaci s těžkou SIB (mlácení hlavou o předměty a kousání do rukou), což nutilo její okolí udržovat každodenní a trvalé fyzické omezení. Většinu času tráví v denním stacionáři. Dostávala následující farmakologickou léčbu: risperidon 2 mg/d a cyamemazin 80 mg/d bez úpravy SIB a za cenu výrazného zpomalení a projevů tendence k otupování. Skóre závažnosti onemocnění CGI bylo na úrovni pět (výrazně nemocný). Snížili jsme a vysadili risperidon a nasadili kyselinu valproovou. Po čtyřech týdnech podávání kyseliny valproové 400 mg/d v kombinaci s cyamemazinem (60 mg/den) se SIB nezlepšily. Poté jsme přidali fluoxetin 2,5 mg/d a po týdnu jsme ho zvýšili na 5 mg/d a ve třetím týdnu na 10 mg/d. V dalším týdnu jsme přidali fluoxetin 2,5 mg/d a po týdnu jsme ho zvýšili na 10 mg/d. Po jednom týdnu byla škála zlepšení CGI (CGI-I) na úrovni 2; po třech týdnech se snížila na 1 (velmi výrazné zlepšení). Pozorovali jsme také výrazné snížení úzkosti i vymizení SIB (vymizení chování spočívajícího v bouchání a tření hlavy o předměty). Je však třeba poznamenat, že doprovod jí ponechal obvazy na rukou, protože je nadále kousala, i když tak činila s menší intenzitou než dříve. Nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky. Po třech měsících užívání fluoxetinu zůstává její klinický stav stabilní.
3. Případ 2
Dvanáctiletý chlapec (70 kg) s kritérii DSM-5 pro poruchu a ADI-R potvrzující tuto diagnózu vykazoval extrémní dráždivost, násilnost a impulzivitu a také SIB (vyhodil sedm televizorů z okna). Skóre závažnosti nemoci CGI bylo na úrovni 6 (těžce nemocný). V denním stacionáři, kde trávil většinu času, bylo pro personál obtížné zvládat jeho impulzivitu a nepředvídatelnost. Jeho léčba zahrnovala risperidon 4 mg/d a také loxapin 80 mg/d. I přes tuto farmakologickou léčbu pokračovaly epizody agrese a SIB. Tato léčba vyvolala výrazný váhový přírůstek (8 kg za 5 měsíců). Byla zavedena léčba fluoxetinem v dávce 2,5 mg/d, která byla po týdnu zvýšena na 5 mg/d a na začátku třetího týdne na 10 mg/d. Léčba fluoxetinem v dávce 2,5 mg/d byla ukončena. Po jednom týdnu bylo skóre CGI-I tři, které se po dvou týdnech léčby snížilo na dva a po třech týdnech na jeden. Takto pozitivní klinická odpověď umožnila snížit dávku risperidonu na 2 mg/d a loxapinu na 60 mg/d. Pacient léčbu dobře snášel a začal hubnout (4 kg). Po dvou měsících užívání fluoxetinu zůstává jeho klinický stav stabilní.
4. Případ 3
Šestiletý chlapec (30 kg) s kritérii DSM-5 a ADI-R pro poruchu autistického spektra vykazoval problémy se SIB a repetitivním chováním (mytí rukou po dobu delší než 30 minut nejméně dvakrát až třikrát denně), silnou podrážděností, častým pláčem, sociálním stažením a nevhodnou řečí. Léčba risperidonem v dávce 2 mg/d zlepšila podrážděnost a částečně i SIB, ale vedla také k výraznému váhovému přírůstku (čtyři kg za tři měsíce). Snížení dávky risperidonu se zdálo být nezbytné. Byla zahájena léčba fluoxetinem 2,5 mg/d, která rychle vedla ke snížení nevhodného chování (například impulzivní plazení po zemi ve třídě). Po jednom týdnu bylo skóre CGI-I na úrovni dva. Dávka byla postupně zvyšována na 5 mg/d druhý týden a na 7,5 mg/d třetí týden. Repetitivní chování postupně ustupovalo. Po třech týdnech bylo skóre CGI-I na úrovni jedna a zůstalo stabilní po dobu devíti týdnů. Dávku risperidonu bylo možné snížit na 0,5 mg/den a hmotnost pacienta zůstala stejná.
5. Dávkování risperidonu bylo sníženo na 0,5 mg/den. Případ 4
Dvanáctiletý chlapec (62 kg) s kritérii DSM-5 a ADI-R pro těžký případ poruchy autistického spektra, včetně závažných symptomů podobných ADHD, často vyžadoval fyzické omezení a jeho stav se nezlepšil navzdory dlouhodobé léčbě risperidonem 3 mg/d a také melatoninem 4 mg před spaním. Skóre závažnosti onemocnění CGI bylo na úrovni 6 (těžce nemocný). Vzorec chování zahrnoval podrážděnost, výraznou agitovanost, pláč, silnou hyperaktivitu a další chování typické pro tuto poruchu. Byl také úzkostný, což ještě více ztěžovalo situaci v denním stacionáři, kde trávil většinu času. Bylo zahájeno předepisování fluoxetinu v dávce 2,5 mg/d, přičemž došlo k okamžitému a úplnému zlepšení symptomů podobných ADHD: CGI-I po týdnu léčby byl na jedničce, což z tohoto případu činí nejpozoruhodnější ze čtyř zde prezentovaných. Léčba fluoxetinem pokračovala zvýšením dávky až na 5 mg/d, aby bylo možné snížit dávku risperidonu na 1 mg/d. Skóre CGI-I zůstalo po dobu devíti týdnů stabilní na hodnotě jedna.
6. Diskuse
Tyto čtyři případy naznačují, že léčbu SIB a symptomů podobných ADHD i podrážděnosti u pacientů s diagnózou poruchy autistického spektra lze zlepšit nízkými dávkami fluoxetinu (průměrná dávka: 8,75 mg/d; rozmezí: 5-10 mg). Ve všech čtyřech případech jsme pozorovali rychlé zlepšení hyperaktivity, neklidu a neadekvátního chování. Naměřené skóre CGI-I bylo na konci jednoho týdne léčby téměř na hodnotách dvě a tři a dokonce se snížilo na hodnotu jedna, jak se ukázalo v případě 4.
Je třeba také poznamenat, že všichni naši pacienti byli léčeni antipsychotiky (risperidonem), která měla vedlejší účinky: kromě přírůstku hmotnosti se objevily také určité emoční a kognitivní poruchy (zejména v případech 1 a 2). S úbytkem antidopaminergních léků se děti kognitivně a emočně více propojily. V případě 1 risperidon 2 mg/d nejenže nezlepšil SIB, ale také zanechal dítě ve stavu emočního otupení. Po vysazení risperidonu a zavedení fluoxetinu o několik týdnů později dítě přestalo bouchat hlavou a začalo s jakousi autosenzorickou aktivitou, která spočívala v dotýkání a hlazení nohou a stehen. Dala by se dokonce vyslovit hypotéza, že si začala přivlastňovat obraz svého těla a své interoceptivní vědomí tím, že zlepšila své interoceptivní schopnosti, které byly blokovány antipsychotickou léčbou . U případu 2, dítěte s poruchou autistického spektra s velkou impulzivitou, fluoxetin v kombinaci s risperidonem a loxapinem snížil jeho agresivní tendence, aniž by kromě žádoucího úbytku hmotnosti vyvolal vedlejší účinky (nespavost). Pokud jde o případ 3, ASD s kompulzivní složkou (zejména mytí rukou), zavedení fluoxetinu výrazně zlepšilo neadekvátní a kompulzivní chování a úzkost. Pokud jde o případ 4, 50 kg vážící dítě s neverbální poruchou autistického spektra s příznaky podobnými ADHD, přidání 2,5 mg/d fluoxetinu přineslo nejdramatičtější zlepšení s téměř okamžitým pokrokem, hodnoceným týden po léčbě se skóre CGI-I jedna. Nejzajímavějším aspektem je rychlost klinické odpovědi na fluoxetin: například u případu 4 byl pozorován rychlý klinický vývoj, kdy se zlepšení symptomů podobných ADHD (a úzkosti) projevilo do 48 hodin od podání první dávky (2,5 mg/den). Pokud je nám známo, tak rychlá odpověď na nízké dávky nebyla v literatuře zdůrazněna. Také pokud jde o případ 4, mohlo by být možné, že zlepšení symptomů podobných ADHD je důsledkem snížení úzkosti. Lze také upřesnit pojem „nízká dávka“: vzhledem k hmotnosti dětí není poměr dávka/hmotnost zanedbatelný a lze jej srovnat se standardními dávkami 20 mg/den u dospělých u Případu 1 a Případu 3. Je však důležité poznamenat, že v několika studiích byl rozsah dávek vyšší než standardní dávka 20 mg u dospělých a u dětí . Zajímavé je také citovat práce týkající se venlafaxinu, inhibitoru zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu, který při nízké dávce (18,75 mg/den) patří spíše mezi SSRI a vykazuje přínos u dospívajících a dospělých s poruchou autistického spektra.
Ohledně možných mechanismů účinku lze diskutovat o několika perspektivách. Mohly by záviset na některých otázkách, které v našich kazuistikách zůstaly nezodpovězeny. Za prvé by bylo možné se ptát, zda existuje nástup účinku, který je kratší než antidepresivní účinek, který je považován za spojený s inhibicí zpětného vychytávání serotoninu. Pokud ano, lze se také ptát, zda je to dostatečný argument pro úvahy o jiném mechanismu účinku. Tato otázka by mohla být řešena v souvislosti s dalším bodem. Za druhé by bylo možné položit otázku, zda fluoxetin hraje specifickou roli (dosáhli bychom stejných výsledků i s jinými SSRI?). Jak bylo zmíněno v úvodu, fluoxetin je SSRI nejvíce zkoumané u problémů s chováním souvisejících s poruchami autistického spektra u dětí, dospívajících a dospělých. Jedna velká otevřená studie s citalopramem u dětí s poruchou autistického spektra nezaznamenala žádný přínos . Jedna studie s fluvoxaminem u dospělých s ASD ukázala pozitivní výsledky . Pokud by měl fluoxetin hrát specifickou roli, mohlo by být zajímavé připomenout, že fluoxetin na rozdíl od jiných SSRI zvyšuje extracelulární hladiny noradrenalinu a dopaminu v prefrontální kůře myší, pravděpodobně prostřednictvím blokády receptorů 5-HT2C, a že fluoxetin se zdá být jediným SSRI s rizikem zneužívání . Za třetí se lze ptát, zda je taková nízká dávka SSRI skutečně dostatečná. Pokud je odpověď kladná, bylo by možné uvažovat o alternativních mechanismech? Například se zdá, že SSRI působí jako selektivní mozkový steroidogenní stimulant ve velmi nízkých dávkách, které jsou neaktivní na zpětné vychytávání 5-HT .
Na závěr jsme v těchto kazuistikách zjistili, že předepisování fluoxetinu jako doplňku k valproátu a cyamemazinu (případ 1) nebo k risperidonu (případy 2, 3 a 4) může být účinné na závažné behaviorální příznaky spojené s poruchou autistického spektra u dětí. Je důležité informovat dětské psychiatry o této terapeutické možnosti, i když na základě těchto případů a literatury by bylo obtížné předpovědět míru respondentů. Úloha komedikace zůstává nezodpovězena, protože žádný z našich případů nebyl na monoterapii fluoxetinem.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že v souvislosti s publikací tohoto článku nedošlo ke střetu zájmů.
.