Úvod
Deprese je závažný invalidizující zdravotní problém s vysokým výskytem po celém světě;1 mechanismus jejího vzniku a rozvoje však zůstává nejasný. Nedávné studie naznačily, že osa mikrob-střevo-mozek může různými způsoby ovlivňovat náladu a chování lidí. Interakcí s bloudivým nervem, přímou změnou funkce centrálního nervového systému, ovlivněním střevního nervového systému, změnou plasticity mozku2 , aktivací imunitního systému a ještě dalšími způsoby3,4 mohou tyto podmíněné patogenní bakterie způsobit onemocnění. Bylo nalezeno stále více důkazů, které vedou k přesvědčení, že souvislost mezi střevní mikrobiotou a depresí je významná.
V případě myšího modelu deprese bylo zjištěno, že změny střevní mikrobioty a fekálního metabolického fenotypu korelují s depresí prostřednictvím sekvenování 16S rRNA a výzkumných metod založených na metabolomice pomocí kapalinové chromatografie a hmotnostní spektrometrie.5 Tři studie navíc ukázaly, že myši bez zárodků vykazovaly po transplantaci střevní mikrobioty od lidí s depresí chování více podobné depresi.6-8 Tyto pokusy na zvířatech naznačují, že porucha střevní mikrobioty může způsobovat depresi. Kromě toho nelze v patologickém procesu vzniku deprese opomenout ani přibývající důkazy o kontinuální imunitní zánětlivé reakci na nízké úrovni,5,9 protože zdroj této imunitní zánětlivé reakce pravděpodobně souvisí s poruchou střevní mikrobioty. Za prvé, bakterie rodu Firmicutes ve střevní mikrobiotě mohou fermentovat sacharidy na různé mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA),10 a nedostatek těchto SCFA může vést ke snížené funkci střevní bariéry.11 Když pak mnoho podmíněných patogenů a jejich metabolitů ve střevním traktu překoná bariéru a stimuluje imunitní odpověď, vzniká „střevní leaky“, která může ovlivnit výskyt a rozvoj onemocnění.12 To lze podpořit studií Yu et al, která ukázala, že u myší s depresí došlo k významnému poklesu Firmicutes.13 Jiná studie také zjistila významnou souvislost mezi stresem vyvolanými změnami chování u myší a poruchou Firmicutes ve střevní mikroflóře.14 U pacientů se zánětlivým onemocněním střev (IBD) je množství Faecalibacterium prausnitzii ve Firmicutes minimální a pokles podílu bakterií byl spojen s poklesem ochranné funkce střevní sliznice.15 Tyto studie naznačují, že Firmicutes jako ochranný faktor střeva si zaslouží další zkoumání.
Můžeme pozorovat, že Firmicutes a Bacteroidetes jsou stále dvě hlavní zaměření ve studiích týkajících se střevní mikrobioty a deprese u lidí. Na různých úrovních byly prokázány určité rozdíly ve střevní mikrobiotě mezi pacienty a zdravou kontrolní skupinou (HC), ale výsledky studií týkajících se Firmicutes jsou rozporuplné. Ve studii Jianga a spol.16 bylo zjištěno, že došlo k významnému poklesu Firmicutes. Ve třech dalších studiích však nebyl zjištěn žádný zřejmý rozdíl Firmicutes na úrovni fylu.6 Navíc některé bakterie spojené s Firmicutes byly výrazně sníženy na nižších úrovních, zatímco jiné vykazovaly určitý přírůstek. Rozpornost těchto zjištění může být způsobena následujícími faktory: 1) Referenční skupina HC nebyla zcela normální. 2) Individuální zdravotní stav přijatých pacientů se lišil. 3) Věkové rozpětí pacientů se v těchto studiích lišilo. 4) Vliv související léčby. 5) Rozdíly ve stravování mezi typickými a atypickými příznaky deprese. Ačkoli jsou výsledky různých studií rozporuplné, poruchu Firmicutes lze stále považovat za jednu z charakteristik pacientů s depresí.
V zájmu prozkoumání jistějšího vztahu mezi poruchou Firmicutes a výskytem a rozvojem deprese jsme upravili kritéria pro zařazení, abychom lépe omezili možnou interferenci výše uvedených faktorů na střevní mikrobiotu a vyhnuli se tak rozporuplnosti, která se objevila v předchozích studiích. Naším cílem je objasnit změny Firmicutes u pacientů s depresí a jejich související účinky.
Materiál a metody
Účastníci
Tato studie byla schválena etickou komisí Šesté nemocnice Pekingské univerzity a Pekingské nemocnice tradiční a západní čínské medicíny. Klinické informace byly shromážděny v Pekingské nemocnici tradiční a západní čínské medicíny. Všechny subjekty před účastí podepsaly písemný informovaný souhlas. Klinické informace a sběr vzorků byly provedeny po získání informovaného souhlasu všech subjektů a celý postup byl v souladu se směrnicemi Helsinské deklarace.
Subjekty jsme rekrutovali podle přepracovaných kritérií pro zařazení s úpravou oproti předchozím studiím.6,8,16-18 Některé úpravy byly provedeny podle specifických lékařských norem v oblasti Pekingu. Od 30. března do 30. června 2018 jsme rekrutovali 30 pacientů s depresí, z nichž 27 splňovalo kritéria studie a tvořilo skupinu velké depresivní poruchy (MDD); poté bylo vybráno 27 zdravých subjektů jako skupina HC podle věku a pohlaví skupiny MDD. Obě skupiny jsou Číňané Han žijící dlouhodobě v Pekingu, kteří nemají žádné zvláštní stravovací návyky a jejich BMI se pohybuje od 18 do 30 kg/m2. Skupina MDD splňovala diagnostická kritéria MDD podle MKN-10; byla v první epizodě a bez systémové antidepresivní léčby. Depresivní epizody způsobené organickým a látkovým zneužíváním a epizody s atypickými charakteristikami byly vyloučeny. Skupina HC byla posouzena dvěma atestovanými ošetřujícími lékaři, aby se vyloučilo jakékoli jiné duševní onemocnění.
Díky pečlivému zkoumání přístupů použitých v dřívějších výzkumech19 jsme navíc přísněji omezili i vylučovací kritéria. Prověřili jsme předchozí lékařské údaje poskytnuté subjekty a do této studie nebyl zahrnut žádný z následujících subjektů: 1) v posledních 3 měsících trpěli jakýmkoli jiným chronickým onemocněním, které může ovlivnit stabilitu střevní mikrobioty, jako je hypertenze, diabetes mellitus, metabolický syndrom, imunodeficit, autoimunitní onemocnění, rakovina, IBD, průjem; 2) v posledních 6 měsících užívali léky, které ovlivňují střevní mikrobiotu, včetně antibiotik, glukokortikoidů, cytokinů, velkých dávek probiotik a biologických látek apod; 3) v posledních 6 měsících byla provedena gastroskopie, kolonoskopie nebo baryové jídlo v zažívacím traktu; 4) osoby, které v posledních 5 letech podstoupily větší operaci zažívacího traktu (cholecystektomie, apendicektomie a resekce střevního traktu); 5) osoby s omezeným pohybem v důsledku závažného tělesného nebo duševního onemocnění; 6) osoby, u kterých došlo v posledních 6 měsících k významným změnám stravy; a 7) těhotné ženy.
Sběr klinických informací
Sbírali jsme obecné informace všech subjektů prostřednictvím dotazníků. Obecné informace zahrnují věk, pohlaví, rasu, výšku, hmotnost, anamnézu v minulosti, anamnézu léků, kouření a pití alkoholu.
Amplifikace a sekvenování 16S rRNA
Vzorky stolice účastníků byly samy vloženy do sterilních nádob a odebrány ve fekálním centru specialistou. Všech 54 čerstvých vzorků trusu bylo před extrakcí DNA uloženo při teplotě -80 °C. DNA byla extrahována z 200 mg vzorku trusu pomocí sady PowerSoil DNA Kit (Missouri Biotechnology Association, Jefferson, MO, USA) a pracovalo se s ní podle pokynů výrobce. Oblast V3-V4 16S rRNA byla amplifikována a sledována pod univerzálními primerovými páry 341F (5′-GGACTACHVGGGTWTCTAAT-3′) a 805R (5′-ACTCCTACGGGAGGCAGCAG-3′) pomocí KAPA HiFi HotStart ReadyMix (KAPA Biosystems, Inc., Wilmington, MA, USA). K primerům v různých vzorcích byly přidány jedinečné 8 nt čárové kódy. PCR byla provedena za cyklických podmínek: 95 °C po dobu 5 minut, 20 cyklů 98 °C po dobu 20 sekund, 58 °C po dobu 30 sekund, 72 °C po dobu 30 sekund a 72 °C po dobu 5 minut. Do 50 μl PCR reakcí jsme přidali 10 pmol primerů a 100 ng templátů, poté byla PCR provedena ve třech opakováních a produkty PCR byly sloučeny. Pro výběr segmentů DNA ve správné velikosti byla použita sada QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Německo). Všechny vybrané segmenty DNA byly sekvenovány v režimu párového zakončení pomocí Illumina HiSeq2500 v Novogene Bioinformatics Institute, Peking, Čína.
Statistické analýzy
Demografická analýza
Pro analýzu dat byl použit statistický balík SPSS 23.0 pro Windows. Mezi skupinami byly porovnány demografické údaje a klinické charakteristiky. Spojité proměnné byly provedeny pomocí t-testu nezávislých vzorků. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05 (dvouvýběrová).
Analýza sekvenčních dat
Hrubá čtení byla demultiplexována pomocí programu seqtk (https://github.com/lh3/seqtk). Párová čtení byla sloučena pomocí FLASH a kvalita filtrována pomocí Trimmomatic: byly sloučeny páry s překryvem >15 nt;20,21 sloučené sekvence byly ořezány, pokud průměrné skóre kvality v okně 4 bází bylo <20, a sekvence obsahující nejednoznačné báze nebo <400 bp byly odstraněny. Všechny kvalifikované sekvence byly sloučeny a operační taxonomické jednotky (OTU) byly vybrány pomocí skriptu pick_open_reference_otus.py z QIIME 1.9.1,22 a chiméry byly odstraněny zarovnáním sekvencí do „zlaté“ referenční databáze pomocí UCHIME. Sekvence OTU byly přiřazeny k taxonomii pomocí assign_taxonomy.py z QIIME. Všechny reprezentativní sekvence (OTU) byly mapovány proti databázi Greengenes23 pomocí algoritmu UCLUST s 97% identitou.24 Reprezentativní sekvence byly zarovnány pomocí mafft25 a fylogenetický strom byl vytvořen pomocí FastTree s využitím QIIME.26 Singletony a OTU vyskytující se pouze v jednom vzorku byly odstraněny a tabulka OTU byla zředěna pomocí QIIME.
ACE, Chao1 a Shannonovy hodnoty diverzity byly vypočteny pomocí vegan,27 a statistické testy byly provedeny pomocí R.28 Faithova fylogenetická diverzita byla analyzována pomocí alpha_diversity.py a compare_alpha_diversity.py z QIIME. Nevážené a vážené unifracovské vzdálenosti byly vypočteny pomocí beta_diversity.py z QIIME a analýza hlavních souřadnic (PCoA) byla provedena pomocí R. Test významnosti fylogenetické diverzity Faith byl proveden pomocí Monte Carlo permutačního testu v QIIME a všechny ostatní testy významnosti byly provedeny pomocí Wilcoxonova testu v R.
Taxonomické biomarkery skupin HC a MDD byly analyzovány pomocí LEfSe (lineární diskriminační analýza Effect Size) a taxony s P-hodnotou <0,01 a LDA skóre >2,0 byly vybrány jako biomarkery. Funkční profil metagenomu byl predikován pomocí PICRUSt,29 přičemž de novo OTUs byly před predikcí funkčního profilu odstraněny podle manuálu PICRUSt. Predikované KO (ortologie KEGG) a dráhy byly analyzovány pomocí STAMP,30 přičemž P-value <0.01 byla použita k vytipování rozdílných KO a drah mezi vzorky HC a MDD.
Výsledky
Demografické údaje a klinické charakteristiky subjektů
Celkově jsme rekrutovali 54 subjektů, z toho 27 pacientů s MDD a 27 HC; obě skupiny měly stejný poměr mužů a žen 7:20. V obou skupinách byl poměr mužů a žen stejný. Průměrný věk skupiny pacientů byl 48,7 ± 12,8 let a HCs 42,3 ± 14,1 let. Jak ukazuje tabulka, mezi oběma skupinami nebyl významný rozdíl ve věku, výšce, hmotnosti a BMI (tabulka 1).
  |
Tabulka 1 Demografické a klinické charakteristiky |
OTU picking
Páry sekvenačních čtení vzorků se pohybují od 11 015 do 1 035 838 a délka čtení je 250 bp. Po sloučení párových čtení, filtrování kvality a shlukování OTU jsou dostupné sekvence vzorků v rozmezí 3 505 až 662 238. Míra využití celkového počtu čtení je 52,26 %. Po výběru OTU a přiřazení taxonomie bylo ze všech sekvencí vybráno 2 888 OTU a identifikováno 183 známých taxonů.
Diverzita střevní mikroflóry u pacientů s MDD
Naše výsledky ukazují, že indexy alfa diverzity HC jsou vyšší než u pacientů s MDD (obr. 1). Indexy diverzity Chao1 a ACE lze použít k posouzení druhové bohatosti vzorků. Oba tyto indexy jsou významně vyšší u HC než u MDD (P<0,0008, Wilcoxův test), což naznačuje, že u zdravých lidí je druhové bohatství vyšší. Shannonův index lze použít k hodnocení druhové vyrovnanosti a bohatosti vzorku, který je významně vyšší u HC než u vzorků s MDD (P=0,003, Wilcoxův test), což naznačuje, že u zdravých lidí je vyšší druhová rozmanitost. Faithův index fylogenetické diverzity lze použít k odhadu fylogenetické diverzity druhů ve vzorku a tento index je rovněž významně vyšší u HC než u vzorků s MDD (P=0,04, Monte Carlo permutační test). To vše naznačuje, že u osob s MDD dochází k významnému snížení diverzity střevní mikrobioty než u osob s HC. Graf PCoA založený na vážené vzdálenosti Unifrac také ukazuje, že vzorky od MDD a HC se zjevně liší v profilu společenstva (obr. 2). Po přiřazení taxonomie jsou nejvyššími dvěma fylami ve vzorcích HC i MDD relativní zastoupení Bacteroides a Firmicutes, které dohromady tvoří 92 % relativního zastoupení ve vzorcích HC a 90 % ve vzorcích MDD (obr. 3A). Jedním z dalších významných rozdílů mezi vzorky HC a MDD je procentuální zastoupení fylu Firmicutes (obr. 3B). Průměrná relativní četnost Firmicutes ve vzorcích HC je 43,46 %, zatímco ve vzorcích MDD je to pouze 28,72 % (P=0,00016, Wilcoxův test).
 |
Obr. 1 Alfa diverzita vzorků HC a MDD. |
 |
Obrázek 2 Beta diverzita HC a MDD. |
 |
Obrázek 3 Taxony na úrovni fylu HC a MDD. |
Taxonomické biomarkery v HC jsou všechny z Firmicutes
Celkem bylo nalezeno 13 taxonomických biomarkerů s hodnotou P <0.01 (Kruskal-Wallisův test) a skóre LDA (log 10) >2,0 a mezi nimiž je sedm obohaceno u HC a šest u MDD (obr. 4). Všech šest biomarkerů v HC je z čeledi Firmicutes, včetně Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Coprococcus, Blautia, Clostridiaceae a Dorea. Šest biomarkerů obohacených v MDD pochází z Proteobacteria (Oxalobacter a Pseudomonas) a Firmicutes (Parvimonas, Bulleidia, Peptostreptococcus a Gemella).1 To naznačuje, že Firmicutes je nejdůležitější fylum, které koreluje s depresí.
 |
Obrázek 4 Taxonomické biomarkery u HC a MDD. |
Předpověď profilování funkcí
U MDD je obohaceno jedenáct drah KEGG (P<0.01, Welchův t-test), včetně biosyntézy lipopolysacharidů, biosyntézy ubichinonů a jiných terpenoid-chinonů, degradace glykosaminoglykanů, biosyntézy glykosfingolipidů, degradace toluenu, buněčných antigenů, trávení a vstřebávání proteinů, biosyntézy steroidních hormonů, metabolismu kyseliny lipoové. Šest drah je obohaceno v HC, včetně sporulace, proteinů bakteriální motility, bakteriální chemotaxe, degradace nitrotoluenu, klíčení, syntézy a degradace ketolátek (obr. 5). Tyto změny mikrobioty u pacientů s MDD a účinky na metabolity by mohly být dále zkoumány v budoucích studiích.
 |
Obr. 5 Předpokládané rozdílné dráhy KEGG u HC a MDD. |
Diskuse
Firmikuty tvoří asi 40-65 % mikrobioty tlustého střeva nebo stolice. Podle výsledků dřívějšího sekvenování 16S rRNA zahrnuje dominantní početnost flóry tři hlavní klastry Clostridium (IV, IX a XIV), zatímco ostatní klastry mají nižší početnost.10 V naší studii se ukazuje, že celkový obsah Firmicutes u pacientů s depresí byl významně nižší než u zdravé skupiny; to je v souladu se zjištěními Jiang et al.16 Na úrovni rodů spadaly významně snížené rody Firmicutes především do tří čeledí, kterými jsou Faecalibacterium z Ruminococcaceae a Dorea, zatímco Coprococcus z Lachnospiraceae mají nejvýznamnější rozdíl (P<0,001). Tyto rody patří do klastru Clostridium IV, respektive XIVa, a mohou metabolizovat různé sacharidové substráty za vzniku různých SCFA, jako je acetát, butyrát a laktát.10 Snížení počtu těchto bakterií spojených s fermentací vede ke snížení produkce SCFA, což následně vede k poruše funkce střevní bariéry.11 Tato přirozená bariérová funkce je oslabena, dochází k expozici mnoha antigenním látkám a oslabený střevní trakt se stává zdrojem zánětu.
Předchozí studie zdůrazňovaly, že SCFA produkované ve střevě hrají důležitou roli při zlepšování chronických zánětlivých onemocnění a podpoře epitelových buněk tlustého střeva. Bylo zjištěno, že SCFA mohou inhibovat produkci prozánětlivých cytokinů, zvyšovat expresi IL-10, aktivovat regulační T-buňky (Tregs) a zmírňovat zánět tlustého střeva.31,32 Mezi SCFA patří především acetát, propionát a kyselina máselná, které mají významný vliv na proliferaci, diferenciaci a metabolismus střevních epiteliálních buněk. Z nich butyrát může nejen poskytovat energii pro dlouhý epitel, ale také posilovat obrannou bariéru tlustého střeva. Kromě toho může kyselina máselná hrát roli také v imunoregulační inhibici buněčného cyklu, indukci programované buněčné smrti a buněčné diferenciaci u různých typů buněk. Nedávné důkazy naznačují, že butyrát a propionát jsou klíčem k regulaci produkce Foxp3+ Tregs, zatímco Tregs hrají důležitou roli při potlačování zánětlivých reakcí.33 Protože většina bakterií, které produkují kyselinu máselnou, patří mezi Firmicutes,11 s úbytkem Firmicutes se tyto ochranné faktory oslabují a organismus je dále vystaven riziku zánětu.
Řada studií naznačila, že cytokiny a zánět úzce souvisejí s depresivními příznaky u pacientů s depresí. Předpokládá se, že depresi lze považovat za skupinu příznaků způsobených periferním zánětem a reakcí na zánět.34,35 Metaanalýza naznačuje, že koncentrace IL-6 a TNF-α v krvi je významně zvýšená u depresí bez jakéhokoli fyzického onemocnění.36 Velké množství longitudinálních studií ukázalo, že exogenní cytokiny mohou zhoršovat depresivní příznaky.37-41 Podobně injekce endotoxinu lipopolysacharidu nebo příbuzné vakcíny může zvýšit jak koncentraci prozánětlivých cytokinů, tak depresivní příznaky.42-44 Ve studii na myších Zhang et al. bylo zjištěno, že v modelu stresu ze sociální porážky došlo k významnému poklesu Firmicutes, zatímco změna proteobakterií nebyla významná. Zjistili také, že intravenózní injekce MR16-1 vyvolává antidepresivní účinky normalizací změněného složení střevního mikrobiomu.45 To je v souladu s naším závěrem.
Na vzniku deprese se navíc mohou podílet i některé imunitní procesy zprostředkované buňkami.46 Dvě metaanalýzy naznačily, že u pacientů s depresí dochází k vícenásobné aktivaci buněčných imunitních drah.36,47 Ačkoli v současné době neexistuje přímý důkaz, že nízký stupeň zánětu u pacientů s depresí pochází ze střeva, přibývá důkazů, že střevní mikrobiota je při vyvolávání tohoto zánětlivého procesu důležitá. Ačkoli některé preklinické a klinické studie potvrdily pozitivní účinky suplementace probiotiky na depresivní příznaky, metaanalýza ukázala, že suplementace probiotiky má celkově nevýznamný vliv na náladu.48 Proto je stále nutné dále objasňovat změny střevní mikrobioty u deprese, což by mohlo pomoci cílenou suplementací dosáhnout lepšího účinku.
Na závěr naše studie zjistila, že u pacientů s depresí dochází k významné poruše střevní mikrobioty, u které se významně snížil počet Firmicutes. Defekty Firmicutes mohou vést k depresi SCFA, což může být fyziologickým základem nízkoúrovňového zánětu u deprese. V budoucnu můžeme dále zkoumat roli Firmicutes u deprese pomocí metody multiomiky.
Omezení
Tato studie má stále určitá omezení. Za prvé, velikost vzorku, který jsme použili, byla vzhledem k finančnímu limitu poměrně malá. Za druhé, ačkoli výsledky této studie potvrzují, že střevní mikrobiota hraje roli při vzniku deprese, nejsme v současné době schopni zkoumat, jak přesně se střevní mikrobiota spolu s tímto procesem změnila. V budoucí studii by měly být změny střevní mikrobioty dále sledovány u vysoce rizikových skupin v průběhu jejich případného rozvoje symptomu. Za třetí, v této studii chybí relevantní zánětlivé ukazatele. A konečně, i když jsme pečlivě vybírali subjekty s cílem snížit vliv souvisejících faktorů na střevní mikrobiotu, některé matoucí faktory, jako je strava, je stále třeba více kontrolovat nebo podrobněji hodnotit. Navíc atypické příznaky deprese, jako je lačnost a somnolence, by také mohly mít potenciální vliv na střevní mikrobiotu, což vyžaduje podrobnější klasifikaci deprese v budoucím výzkumu.
Poděkování
Děkujeme všem subjektům, které se zúčastnily této studie. Veškeré náklady na tuto studii jsou financovány z vlastních zdrojů.
Zveřejnění informací
Autoři prohlašují, že v souvislosti s touto prací nedošlo ke střetu zájmů.
|
Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA. 2003;289(23):3095-3105. |
||
|
Ogbonnaya ES, Clarke G, Shanahan F, Dinan TG, Cryan JF, O’Leary OF. Hipokampální neurogeneze dospělých je regulována mikrobiomem. Biol Psychiatry. 2015;78(4):e7-e9. |
||
|
Foster JA, McVey Neufeld KA. Osa střevo-mozek: jak mikrobiom ovlivňuje úzkost a depresi. Trends Neurosci. 2013;36(5):305-312. |
||
|
Maes M, Kubera M, Leunis JC. Střevně-mozková bariéra u těžké deprese: dysfunkce střevní sliznice se zvýšenou translokací LPS z gramnegativních enterobakterií (děravé střevo) hraje roli v zánětlivé patofyziologii deprese. Neuroendocrinol Lett. 2008;29(1):117-124. |
||
|
Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Zánět: deprese rozdmýchává plameny a hoduje na žáru. Am J Psychiatry. 2015;172(11):1075-1091. |
||
|
Kelly JR, Borre Y, O’Brien C, et al. Transfer the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J Psychiatr Res. 2016;82:109-118. |
||
|
Li B, Guo K, Zeng L, et al. Metabolite identification in fecal microbiota transplantation mouse liver and combined proteomics with chronic unpredictive mild stress mouse liver. Transl Psychiatry. 2018;8(1):34. |
||
|
Zheng P, Zeng B, Zhou C, et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism. Mol Psychiatry. 2016;21(6):786-796. |
||
|
Lotrich FE. Deprese spojená se zánětlivými cytokiny. Brain Res. 2015;1617:113-125. |
||
|
Duncan SH, Louis P, Flint HJ. Diverzita kultivovatelných bakterií z lidského tlustého střeva. Lett Appl Microbiol. 2007;44(4):343-350. |
||
|
Stilling RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. Neurofarmakologie butyrátu: chléb a máslo osy mikrobiota-střevo-mozek? Neurochem Int. 2016;99:110-132. |
||
|
Diehl GE, Longman RS, Zhang JX, et al. Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph nodes by CX(3)CR1(hi) cells. Nature. 2013;494(7435):116-120. |
||
|
Yu M, Jia H, Zhou C, et al. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNA gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J Pharm Biomed Anal. 2017;138:231-239. |
||
|
Bangsgaard Bendtsen KM, Krych L, Sørensen DB, et al. Gut microbiota composition is correlated to grid floor induced stress and behavior in the BALB/c mouse. PLoS One. 2012;7(10):e46231. |
||
|
Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota. Inflamm Bowel Dis. 2009;15(8):1183-1189. |
||
|
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain Behav Imun. 2015;48:186-194. |
||
|
Lin P, Ding B, Feng C, et al. Prevotella and Klebsiella proportions in fecal microbial communities are potential characteristic parameters for patients with major depressive disorder. J Affect Disord. 2017;207:300-304. |
||
|
Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014;26(8):1155-1162. |
||
|
Shen Y, Xu J, Li Z, et al. Analysis of gut microbiota diversity and auxiliary diagnosis as a biomarker in patients with schizophrenia: a cross-sectional study. Schizophr Res. 2018;197:470-477. |
||
|
Magoč T, Salzberg SL. FLASH: rychlá úprava délky krátkých čtení pro zlepšení sestav genomu. Bioinformatika. 2011;27(21):2957-2963. |
||
|
Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-2120. |
||
|
Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, et al. QIIME umožňuje analýzu vysoce výkonných dat sekvenování komunit. Nat Methods. 2010;7(5):335-336. |
||
|
McDonald D, Price MN, Goodrich J, et al. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea. ISME J. 2012;6(3):610-618. |
||
|
Edgar RC. Vyhledávání a shlukování řádově rychlejší než BLAST. Bioinformatics. 2010;26(19):2460-2461. |
||
|
Katoh K, Standley DM. Software pro vícenásobné zarovnávání sekvencí MAFFT verze 7: zlepšení výkonu a použitelnosti. Mol Biol Evol. 2013;30(4):772-780. |
||
|
Price MN, Dehal PS, Arkin AP. FastTree: výpočet velkých minimálních evolučních stromů s profily místo matice vzdáleností. Mol Biol Evol. 2009;26(7):1641-1650. |
||
|
Oksanen J, Blanchet F, Kindt R, Legendre P. Vegan: Community Ecology Package Version 2.0-10, 2013. |
||
|
R Development Core Team. R: Jazyk a prostředí pro statistické výpočty. Vídeň, Rakousko: The R Foundation for Statistical Computing; 2013. |
||
|
Langille MG, Zaneveld J, Caporaso JG, et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat Biotechnol. 2013;31(9):814-821. |
||
|
Parks DH, Tyson GW, Hugenholtz P, Beiko RG. STAMP: statistická analýza taxonomických a funkčních profilů. Bioinformatika. 2014;30(21):3123-3124. |
||
|
Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colon Treg cell homeostasis. Science. 2013;341(6145):569-573. |
||
|
Sonnenburg ED, Zheng H, Joglekar P, et al. Specificity of polysaccharide use in intestinal bacteroides species determines diet-induced microbiota alterations. Cell. 2010;141(7):1241-1252. |
||
|
Schippa S, Conte MP. Dysbiotické děje ve střevní mikroflóře: dopad na lidské zdraví. Nutrients. 2014;6(12):5786-5805. |
||
|
Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Od zánětu k nemoci a depresi: když si imunitní systém podmaní mozek. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46-56. |
||
|
Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokiny zpívají blues: zánět a patogeneze deprese. Trends Immunol. 2006;27(1):24-31. |
||
|
Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. |
||
|
Caraceni A, Gangeri L, Martini C, et al. Neurotoxicity of interferon-alpha in melanoma therapy: results from a randomized controlled trial. Cancer. 1998;83(3):482-489. |
||
|
Malaguarnera M, Di Fazio I, Restuccia S, Pistone G, Ferlito L, Rampello L. Interferonem alfa indukovaná deprese u pacientů s chronickou hepatitidou C: srovnání různých typů interferonu alfa. Neuropsychobiology. 1998;37(2):93-97. |
||
|
Pavol MA, Meyers CA, Rexer JL, Valentine AD, Mattis PJ, Talpaz M. Pattern of neurobehavioral deficits associated with interferon alfa therapy for leukemia. Neurology. 1995;45(5):947-950. |
||
|
Raison CL, Dantzer R, Kelley KW, et al. CSF concentrations of brain tryptophan and kynurenines during immune stimulation with IFN-alpha: relationship to CNS immune responses and depression. Mol Psychiatry. 2010;15(4):393-403. |
||
|
Schaefer M, Engelbrecht MA, Gut O, et al. Interferon alfa (IFN-alfa) and psychiatric syndromes: a review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(4):731-746. |
||
|
Brydon L, Walker C, Wawrzyniak A, et al. Synergické účinky psychologických a imunitních stresorů na zánětlivé cytokiny a reakce na nemoc u lidí. Brain Behav Imun. 2009;23(2):217-224. |
||
|
Geubelle F. . Clin Chim Acta. 1956;1(3):225-228. |
||
|
Strike PC, Wardle J, Steptoe A. Mírná akutní zánětlivá stimulace vyvolává přechodnou negativní náladu. J Psychosom Res. 2004;57(2):189-194. |
||
|
Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Blokáda receptoru interleukinu-6 na periferii podporuje rychlé a trvalé antidepresivní účinky: možná role osy střevo-mikrobiota-mozek. Transl Psychiatry. 2017;7(5):e1138. |
||
|
Leonard B, Maes M. Mechanistic explanations how cell-mediated immune activation, inflammation and oxidative and nitrosative stress pathways and their sequels and concomitants play a role in the pathophysiology of unipolar depression. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(2):764-785. |
||
|
Liu Y, Ho RC, Mak A. Interleukin (IL)-6, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a rozpustné receptory interleukinu-2 (sIL-2R) jsou zvýšené u pacientů s velkou depresivní poruchou: metaanalýza a metaregrese. J Affect Disord. 2012;139(3):230-239. |
||
|
Ng QX, Peters C, Ho CYX, Lim DY, Yeo WS. Metaanalýza užívání probiotik ke zmírnění depresivních příznaků. J Affect Disord. 2018;228:13-19. |