„Tragédií vědy je zabití krásné hypotézy ošklivými fakty.“
– Thomas Huxley
Evropská doporučení pro fibrilaci síní z roku 2016 uvádějí, že strategie kontroly rytmu – bez ohledu na metodu – se zaměřuje výhradně na kontrolu symptomů a zlepšení kvality života, autonomie a sociálního fungování.1 Výjimkou je samozřejmě zásadní indikace akutního obnovení rytmu v případě hemodynamicky ohroženého pacienta.
Vyjádření guidelines může vyvolat zmatené reakce. Za prvé, navzdory vědeckým důkazům, které neprokazují žádný rozdíl ve výsledcích mezi strategiemi rychlosti a rytmu, se mnoho lékařů domnívá, že udržování sinusového rytmu (SR) zlepšuje výsledky u pacientů s AF. Za druhé, lze z toho vyvodit falešný dojem, že SR a AF jsou z hlediska srdeční funkce a výsledků rovnocenné. Subanalýza ze studie Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) jasně prokázala, že zachování SR je provázeno lepším přežitím (snížení rizika je přibližně 46 %).2 Antiarytmika (AAD) používaná k zachování SR však vyvolávají téměř ekvivalentní zvýšení mortality, takže se nejedná o zachování SR, ale o nástroje dostupné k dosažení tohoto cíle.
Nedávná studie Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) zdůraznila význam SR pro optimalizaci LK u pacientů se systolickou dysfunkcí nejisté etiologie.3 V této studii se ejekční frakce levé komory (LVEF) po 6 měsících významně zlepšila u pacientů, kteří podstoupili katetrovou ablaci AF, ve srovnání s pacienty léčenými léčbou s kontrolou frekvence (průměrný rozdíl v ejekční frakci 14 %; 95% CI ). Tato důležitá studie však ukázala, že zlepšení bylo dosaženo především u pacientů s minimální fibrotickou remodelací komorového myokardu, což bylo prokázáno pozdním gadoliniovým zesílením při vyšetření MRI. Studie zdůrazňuje význam morfologické modifikace substrátu tak, že přínos udržení SR by měl být rozšířen nad rámec kontroly symptomů.
Existují důležitá omezení týkající se farmakologického obnovení a udržení SR u pacientů s AF. Účinnost AAD na konverzi AF a udržení SR je nízká. Skutečná účinnost AAD při konverzi AF je navíc zkreslena skutečností, že více než polovina epizod AF konvertuje spontánně do 24 hodin.4,5 Účinnost AAD při udržení SR je rovněž skromná – v závislosti na typu léku se pohybuje od 19 % do 60 % – a klinicky účinná léčba AAD se projevuje spíše snížením zátěže AF (počtu a příznaků epizod AF) než odstraněním arytmie.6 U AAD navíc existují důležité bezpečnostní problémy, včetně vysoké míry proarytmie a vysazení léku; sotalol představuje největší míru úmrtnosti ve srovnání s dronedaronem nebo flekainidem.6-8
Je však třeba zdůraznit, že interpretace bezpečnosti léku závisí na designu studie. Dobrými příklady jsou A Trial With Dronedarone to Prevent Hospitalization or Death in Patients With Atrial Fibrillation (ATHENA) a Permanent Atrial fibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy (PALLAS), obě s dronedaronem u pacientů s fibrilací síní.9-11 Studie ATHENA zahrnovala vysoce rizikové pacienty s paroxyzmální nebo perzistentní AF a prokázala snížení počtu kardiovaskulárních hospitalizací a úmrtí, zatímco studie PALLAS zahrnovala nemocné s permanentní AF a prokázala zvýšený výskyt srdečního selhání (SS), cévní mozkové příhody a úmrtí.
V souvislosti s používáním AAD u pacientů se souběžnými strukturálními onemocněními existují závažné bezpečnostní obavy, které značně omezují dostupná adekvátní farmakologická řešení, tj. buď dronedaron, sotalol nebo amiodaron pro pacienty s významnou hypertrofií levé komory a ischemickou chorobou srdeční, nebo pouze amiodaron pro pacienty s VF. To je v souladu s omezeným povědomím o optimálních farmakoterapeutických řešeních; více než třetina kardiologů přiznává nedostatečné znalosti pro posouzení indikace ke kontrole rytmu.12 Výše uvedená omezení se promítají do praktického používání AAD, které není v souladu s guidelines, nadměrného užívání amiodaronu navzdory známým extrakardiálním vedlejším účinkům a nečekaně vysoké míry přerušení užívání léku.13,14
Na počátku 90. let 20. století vytvořili řešitelé Sicilského gambitu komplexní koncept pro pochopení elektrofyziologických a klinických požadavků na účinné a bezpečné používání AAD. Bohužel byla považována za „klinicky těžkopádnou a… nikdy nebyla plně akceptována“.15,16 Ukázalo se, že klasická terapie založená na AAD je empirická a zaměřená na lék/elektrofyziologický účinek, nikoliv na arytmii a pacienta.17 Také klasické AAD kombinují pozitivní účinky na arytmii s negativními; například AAD třídy III podle Singha-Vaughana-Williamse mají antifibrilační vlastnosti tím, že působí proti zkrácení trvání akčního potenciálu, ale to je otupeno zvýšením pravděpodobnosti spouštěcí aktivity. Žádný z klasických AAD se specificky nezabývá zranitelným parametrem AF, jak jej definovali vyšetřovatelé Sicilského gambitu. Rozdíl mezi dostupnými AAD a očekáváním farmakologické kontroly rytmu u AF však částečně zastínil rostoucí zájem o intervenční elektrofyziologii a její obrovský rozvoj.
Ablace AF:
Katetrové ablační techniky se v posledním desetiletí diverzifikovaly a zdokonalily. Klasický radiofrekvenční zdroj energie a novější kryoablační zdroj prokázaly podobnou úspěšnost.18 Celkově je ablace AF provázena osvobozením od recidivy AF o více než 60 % (bez AAD) v prvním roce.19 Tento přínos se však během delšího sledování výrazně otupuje a po 5 letech dosahuje 40 %.20,21
Nejdůležitější aspekt superiority ablace AF ve srovnání s léčbou AAD je dán kontrolou symptomů a zlepšením kvality života a funkční kapacity. Neexistují žádné přesvědčivé údaje týkající se obecného dopadu ablace AF na tvrdé koncové ukazatele, jako je mortalita nebo závažné nežádoucí kardiální účinky. Výsledky a míra úspěšnosti studií ablace AF jsou různorodé, protože mezi specifickými populacemi s AF existují významné rozdíly. Perzistentní a permanentní formy AF jsou méně náchylné ke konzistentním účinkům z důvodu významné srdeční remodelace. Úspěšnost jediného zákroku u perzistentní AF je až 43 %; opakované zákroky a nové sofistikované techniky – komplexní frakcionované elektrogramy, lineární ablace v levé síni, mapování rotoru a ablace nebo modifikace substrátu – však mohou zlepšit výsledky.22,23
Problémy s bezpečností souvisejí se složitostí zákroku, přidruženými komorbiditami pacientů a zkušenostmi ablačních center.24 Ačkoli dochází k časovému poklesu počtu komplikací, počet nežádoucích příhod zůstává vysoký i ve zkušených centrech s velkým objemem operací, přičemž starší pacienti a pacienti se srdečním selháním jsou vystaveni většímu riziku.25 Nedávné metaanalýza/metaregrese ukázala, že ablace AF je lepší než léčba AAD, pokud jde o recidivy AF, ale není lepší, pokud jde o nežádoucí účinky.26 Autoři navíc zaznamenali regresi účinnosti od roku 2011.27
Postoj guidelines týkající se ablace AF byl přehodnocen a povýšen na první alternativu léčby kontroly rytmu u všech forem symptomatické AF (stupeň 2a pro paroxyzmální a perzistující AF a 2b pro dlouhotrvající AF).27 Místo ablace AF jako léčby první volby oproti léčbě AAD je však stále předmětem diskusí a pohled na toto téma nabídne studie Early Treatment of Atrial fibrillation for Stroke Prevention Trial (EAST).28,29
Úspěšnost ablace AF se významně zvyšuje při současném užívání AAD, ale riziko reziduální recidivy zůstává v průběhu času vysoké.19 Krátkodobá léčba AAD se používá také k zamezení časných recidiv AF po katetrové ablaci; přínos je však stále diskutabilní.30-33 Dlouhodobé užívání léčby AAD po ablaci zůstává důležitým nástrojem pro zachování SR u pacientů užívajících dříve neúčinnou AAD.34 Několik důvodů naznačuje, že pacienti s VF jsou zvláštním cílem ablace AF. Více než 30 % pacientů se srdečním selháním má AF. Tradiční farmakologická léčba beta-blokátory nebyla spojena s významným snížením mortality u pacientů se současnou AF a systolickou VF.35 Údaje ukázaly, že ablace AF snížila riziko hospitalizace pro srdeční onemocnění a opakované síňové arytmie u osob s VF i u osob bez VF; snížení mortality ze všech příčin však bylo zaznamenáno pouze u osob s VF.36
Dvě současné studie vyvolaly nadšení a naději, ale také skepsi. Studie CASTLE-AF (Catheter Ablation for Atrial Fibrillation with Heart Failure) zahrnovala 394 pacientů – z 3 013 vyšetřených – se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce <35 %) a symptomatickou paroxyzmální nebo perzistující fibrilací síní.37 Pacienti byli randomizováni k ablaci (179 přijatých, 21 vyloučených; pacienti podstoupili izolaci plicních žil, další linie léze a opakovaný zákrok po prázdném období, vše bylo povoleno) nebo konvenční léčbě (184 přijatých, 13 vyloučených; 70 % z nich dostávalo strategii kontroly frekvence, AAD se nedoporučovala a 30 % dostávalo strategii kontroly rytmu, založenou hlavně na amiodaronu). Bylo zaznamenáno zkřížení 26 pacientů ve skupině ablace a 18 pacientů ve skupině konvenční terapie. Průměrná doba sledování byla 37,8 měsíce a primárním koncovým ukazatelem byla mortalita ze všech příčin a hospitalizace pro zhoršení KV. Výsledky ukázaly významné snížení primárního složeného koncového ukazatele (38% snížení rizika) a sekundárního koncového ukazatele mortality ze všech příčin (47% snížení relativního rizika). Ve skupině s ablací došlo také k významnému snížení zátěže AF. Přínos na mortalitu se projevil až po 36 měsících, což poukazuje na dostatečně dlouhou dobu pro pozorování přínosu ve studiích s ablací.
Přes působivé výsledky vybízejí zjevná omezení studie a komentáře k umírněnosti při interpretaci výsledků.38 Studijní skupina zahrnovala převážně mladé pacienty, téměř výhradně muže, s méně závažným onemocněním (New York Heart Association třídy I a II). Naopak ve skupině s konvenční léčbou měli pacienti tendenci k závažnějšímu onemocnění (více diabetiků, více ischemiků, více užívajících digoxin). Výsledky mohly být zkresleny také tím, že 13 % pacientů ve skupině s ablací bylo ztraceno ze sledování, zatímco ve skupině s konvenční léčbou to bylo pouze 5 %. Otazník ohledně výběru pacientů do této studie vyvolává také skutečnost, že počet vyšetřených pacientů byl 10krát vyšší než počet zařazených pacientů, přičemž na každé pracoviště a každý rok byl zařazen jeden pacient. Při pohledu na analýzu podskupin se přínos neprojeví u žen, pacientů ve věku >65 let, pacientů s LVEF <25 % nebo pacientů s předchozí komorovou tachykardií/VF. Počet pacientů s chybějícími nebo vyloučenými údaji nebo příhodami byl ve skupině s ablací téměř dvojnásobný ve srovnání s konvenční skupinou, což rovněž ovlivňuje interpretaci výsledků. Nejsou k dispozici žádné podrobné údaje o tom, jak byla v obou skupinách léčena FS podle moderních doporučení nebo jak byla definována symptomatická AF, aby se vyloučily symptomy způsobené FS. V neposlední řadě byl počet příhod během studie o 32 % nižší, než bylo předem stanoveno výpočtem síly.
Dlouho očekávaná studie CABANA (Catheter ABlation versus ANtiarrhythmic Drug Therapy in Atrial Fibrillation) zahrnovala 2 204 pacientů s nově vzniklou nebo neléčenou FS a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, kteří byli náhodně zařazeni buď do katetrové ablace, nebo do farmakoterapie.39 Tato studie měla primární složený koncový ukazatel úmrtí ze všech příčin, invalidizující cévní mozkovou příhodu, závažné krvácení a srdeční zástavu. Původně byla primárním koncovým bodem mortalita ze všech příčin, ale z důvodu nižšího než očekávaného počtu příhod a míry zařazení byla změněna a velikost vzorku byla snížena na 2200 pacientů. Přijatý alternativní design charakterizoval Milton Packer jako „děsivou sílu sebeklamu“.40
I přes tuto změnu se ve studii nepodařilo prokázat žádný přínos v intention-to-treat analýze primárního koncového bodu ani mortality ze všech příčin. Došlo k významnému snížení kombinovaného koncového ukazatele kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací. To by však mohlo být lépe vysvětleno snížením počtu readmisí pro FS.41 Tato studie zahrnovala také relativně mladé pacienty, z nichž pouze 25 % mělo dříve diagnostikovanou FS. Krvácení se podílelo na složeném koncovém ukazateli z více než 40 % – pravděpodobně ve stejné míře v obou skupinách – a mortalita ze všech příčin byla nízká.42 Kdyby se jednalo o studii nového léku, byly by analýzy na léčbě pravděpodobně zamítnuty v důsledku všech jejich zdrojů zkreslení.41 Navzdory významným omezením jsou obě studie důležité pro klinickou praxi; nemění aktuální doporučení, ale posilují je. Potvrzují bezpečnost a účinnost ablace a opravňují použití tohoto postupu v časných stadiích FS a u pacientů, kde selhala alespoň jedna AAD.
Komplexnost AF: tajemství současného selhání a budoucího úspěchu kontroly rytmu
Stávající omezení strategie kontroly rytmu u AF – bez ohledu na metodiku – jsou důsledkem komplexnosti arytmie. AF je multifaktoriální arytmický syndrom se společným elektrickým fenotypem. Je markerem – svědkem onemocnění a/nebo jeho závažnosti – a rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (KVO) s kauzálními důsledky. Kontrola rytmu jako součást léčby AF považované za rizikový faktor tak znamená prevenci KVO nebo její progrese (obr. 1).43
Klíčový prvek pro iniciaci a perpetuaci AF představuje remodelace substrátu pod vlivem tradičních rizikových faktorů a pod vlivem genetické náchylnosti (hypotéza dvou zásahů).44 Proces remodelace zahrnuje elektrický substrát (iontové kanály), funkční substrát, morfologický substrát (fibróza) a intracelulární zacházení s vápníkem (zodpovědné za spouštěnou a ektopickou aktivitu). Remodelace substrátu a spouštěná aktivita – nezbytné pro iniciaci a perpetuaci AF – jsou zranitelnými cíli pro účinnou kontrolu rytmu. Fráze „AF plodí AF“ poukazuje na fibrotickou remodelaci vyvolanou AF. Proces remodelace je však složitější a zahrnuje, jak již bylo ukázáno dříve, podíl genetických faktorů, věku a přidružených onemocnění nebo rizikových faktorů. Úspěch strategií zaměřených na udržení SR je velmi závislý na včasném zásahu a míře modifikace substrátu (obr. 2).45 Studie Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) prokázala, že cílená terapie základních onemocnění zlepšuje udržení SR u pacientů s perzistující FS.46
Otevřít v nové záložce
Otevřít ppt
Otevřít v nové záložce
Otevřít ppt
Otevřít v nové záložce
Otevřít ppt
Fibrotická remodelace může mít mechanizmy nezávislé na AF a může jí předcházet.47,48 Obecný termín „síňová kardiomyopatie“ byl vytvořen k definování celého spektra procesů podílejících se na remodelaci síní včetně elektrické, funkční, morfologické a prokoagulační dysfunkce, se kterou je AF spojena (obr. 3).49,50
Otevřít v nové záložce
Otevřít ppt
Při intervenční i farmakologické léčbě je třeba zohlednit získaný pokrok v pochopení mechanismů AF. Nové cíle pro AAD mohou představovat specifické síňové proudy, remodelované při AF, jako jsou ultrarapidní draslíkový proud (IKur), acetylcholin-dependentní draslíkový proud (IKAch), dvoupólové draslíkové proudy rodiny TASK (IK2P) nebo malé vodivé draslíkové proudy závislé na vápníku (SK).17 Je zřejmé, že cílení na specifické síňové proudy zvýší bezpečnost AAD a sníží riziko komorové proarytmie.
Další důležitý cíl pro moderní AAD představují složky změněné intracelulární manipulace s vápníkem (ryanodinové receptory Ry2, Ca2+-kalmodulin-dependentní protein kináza nebo calstabin ). Další možné cíle – nekódující mikroRNA a nečekaně i složky zánětlivého řetězce, jako je systém NLRP3 inflammasom – nedávno prokázaly příspěvek k remodelaci síní. Bohužel ze sociálních a ekonomických důvodů zůstávají mezery mezi tím, co můžeme dělat, a tím, co bychom měli dělat, významné, zejména pokud jde o farmakologickou léčbu.51 Perspektivu budoucnosti AAD shrnuje tabulka 1.52
V klinické praxi se na farmakologickou léčbu AAD a ablaci často pohlíží zjednodušeně jako na konkurenty. Je však třeba zdůraznit, že ablace a farmakologická léčba jsou komplementární nástroje – oba mají v současné době daleko k ideálu – a měly by se vyvíjet souběžně s novým paradigmatem AF. Jak řekl Hamlet: „Na nebi a na zemi je víc věcí, Horatio, než o kterých se ti zdá ve tvé filozofii“.53