Gaffiganová začala svou kariéru jako divadelní herečka v regionálním divadle a po přestěhování do New Yorku vystupovala ve skečových komediálních skupinách a malých divadelních souborech, kde dramaturgové připravovali původní hry. Gaffiganová založila neziskovou divadelní společnost Shakespeare on the Playground, která se věnuje výuce gramotnosti a produkce pro městskou mládež prostřednictvím uvádění celých Shakespearových her. Se svým přítelem a budoucím manželem Jimem Gaffiganem začala psát a produkovat komedie. Od té doby se Gaffigan podílel na psaní a produkci všech pěti Jimových komediálních speciálů a byl také režisérem jeho pátého speciálu.
Gaffiganová se podílela na scénáři animovaného seriálu Pale Force s Jimem Gaffiganem a Conanem O’Brienem v hlavních rolích, za který získala nominaci na cenu Emmy. Pracovala na něm se svými bratry Paulem Nothem, kreslířem New Yorkeru, a Patrickem Nothem, komediálním scenáristou a skladatelem.
V roce 2013 začala Gaffiganová se svým manželem připravovat pilotní film s názvem The Jim Gaffigan Show. Po spolupráci s televizními stanicemi NBC a CBS seriál zakotvil u společnosti TV Land, kde Gaffigan společně s Jimem napsal a produkoval všech 22 epizod. Režírovala závěrečnou epizodu 2. série. V srpnu 2016 se Jim a Jeannie rozhodli nepokračovat ve 3. sérii pořadu, aby mohli trávit více času s rodinou.
V červenci 2015 se Gaffiganovi objevili v pořadu NPR Ask Me Another, kde Gaffiganová hrála verzi hry Newlywed Game; všechny odpovědi měla správně.
Od 8. dubna 2016 se Gaffigan objevuje v marketingové kampani pro Chrysler Pacifica 2017, kde vystupuje Jim Gaffigan a děti manželů.
V březnu 2016 získala cenu Christopher Award za epizodu 1. série The Jim Gaffigan Show „My Friend the Priest“. Obdržela také cenu Eloquentia Perfecta od Fordhamské univerzity za svou práci v oblasti televize a médií.
V květnu 2016 přednesli manželé Gaffiganovi nástupní řeč na Katolické univerzitě v Americe. Gaffiganovi také 20. května 2018 přednesli nástupní řeč na Gaffiganově alma mater Marquette University. V rámci slavnostní promoce jim byl oběma udělen čestný titul Doctor of Humane Letters.
V červnu 2018 Gaffiganovi vydali krátký videoklip napsaný a režírovaný Gaffiganem, v němž vystupují Jim, Marre, Jack, Katie, Michael a Patrick Gaffiganovi s názvem A Short Film by @JeannieGaffigan.