Přehled
– Chladová aglutininová anémie je imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie charakterizovaná komplementem na povrchu červených krvinek.
– U poloviny pacientů je vhodné pozorování, protože hemolýza je kompenzovaná.
– Existuje polyklonální forma a monoklonální forma; první z nich je samovolně omezená a druhá vede k chronické trvalé hemolýze.
– Terapie zahrnuje snížení produkce monoklonálního proteinu imunoglobulinu M, který je zodpovědný za zprostředkování hemolýzy, a nejnověji také dosud neschválenou léčbu inhibitory komplementu, které mají eliminovat hemolýzu zprostředkovanou komplementem.
Prezentace pacienta
Pacient 1
K místnímu onkologovi byl odeslán 67letý muž s hladinou hemoglobinu 9,6 g/dl. Onkolog zjistil monoklonální protein imunoglobulin M (IgM) kappa s hladinou IgM 376 mg/dl. Během sledování v následujících 17 letech se hladina monoklonálního proteinu IgM zvýšila na 1330 mg/dl. Místní onkolog diagnostikoval Waldenströmovu makroglobulinemii a doporučil chemoterapii a pacient vyhledal druhý názor.
Pacient měl hladinu hemoglobinu 10,2 g/dl, počet retikulocytů 3 %, vrchol monoklonálního proteinu 1 g/dl, hladinu haptoglobinu, která nebyla měřitelná, hladinu celkového bilirubinu 1,6 mg/dl a hladinu přímého bilirubinu 0,3 mg/dl. Test na přímý antiglobulin byl pozitivní (2+), stejně jako test na antikomplementový přímý antiglobulin (2+). Titr chladového aglutininu byl 1:131 072. Biopsie kostní dřeně prokázala hyperplazii červených krvinek a 15% až 20% infiltraci lymfoplazmocytárním lymfomem, a to jak nodulárním, tak intersticiálním. Bylo doporučeno pozorování a hladina hemoglobinu zůstala stabilní po dobu 6 měsíců. Po 22 měsících sledování se u pacienta rozvinula akutní virová bronchitida. Výsledkem byla hladina hemoglobinu 6,5 g/dl a počet retikulocytů 6 %. Hladina laktátdehydrogenázy (LDH) se zvýšila na 339 U/l a celkový bilirubin na 2,5 mg/dl. Pacientovi byl podán dexametazon, což nevedlo ke zlepšení hemoglobinu a hladině glukózy v krvi 610 mg/dl. Pacient následně dostával 4 týdny rituximab (Rituxan, Genentech/Biogen). O dva měsíce později byla hladina hemoglobinu 12,2 g/dl, ačkoli haptoglobin zůstal neměřitelný. Titr chladového aglutininu byl 1:65 536. Přímé antiglobulinové vyšetření zůstalo pozitivní (2+). Hladina IgM klesla na 375 mg/dl.
Pacient 2
U 11letého dítěte se objevila horečka a kašel, teplota 39,4 °C a tepová frekvence 140 tepů za minutu. Hladina hemoglobinu pacienta byla 8 g/dl. Počet bílých krvinek byl 20 000 mm3. Hladina alaninaminotransferázy byla 86 U/l. Výsledek titru na Mycoplasma pneumoniae byl 1:320. V nátěrech periferní krve byla zjištěna aglutinace a titr byl pozitivní na chladový aglutinin. Rentgenový snímek hrudníku ukázal oboustranné infiltráty. U pacienta byla zahájena léčba erytromycinem. O dva dny později byla pacientova hladina hemoglobinu 3,8 g/dl, haptoglobin byl neměřitelný a hladina LDH 1397 U/l. Pacient dostal ohřáté červené krvinky a intravenózní imunoglobulin a byl propuštěn o 13 dní později s hladinou hemoglobinu 8,7 g/dl. Hladina hemoglobinu o 10 týdnů později byla 13,3 g/dl a chladový aglutinin nebyl po 6 týdnech detekovatelný.
Komentář
První pacient má klasickou nemoc chladového aglutininu s monoklonálním IgM, který fixuje komplement na membránu červených krvinek, což vede k extravaskulární hemolýze. Anémie byla zpočátku nesprávně přisuzována makroglobulinémii. U takových pacientů by se však anémie s postižením dřeně menším než 20 % nevyvinula. Hemolýza byla kompenzovaná, dokud nedošlo k virové infekci. Pacient se při podpůrné péči zotavil do výchozího stavu s přetrvávající hemolýzou nízkého stupně.
U druhého pacienta se jednalo o klasické postinfekční chladové aglutininové onemocnění. Takové onemocnění může být závažné, ale obvykle je samo omezené a lze jej zvládnout podpůrnou péčí, přičemž se očekává úplné vymizení.
Úvod
Studená aglutininová hemolytická anémie je forma imunitně zprostředkované hemolytické anémie. Patofyziologicky se jedná o protein IgM, který může být monoklonální (nemoc studeného aglutininu) nebo polyklonální (obvykle po infekci). Protein IgM fixuje komplement na povrchu červených krvinek. Na povrchu červených krvinek se ukládá C3. C3 konvertáza odstraní C3a a červené krvinky jsou poté pokryty C3b. Systém mononukleárních fagocytů rozpozná C3b, což vede k navázání a odstranění fragmentu červené krvinky, což vede ke vzniku sférocytů v nátěru periferní krve. Červené krvinky pokryté C3 lze rozpoznat přímým antiglobulinovým testem na komplement. Pokud je přímý antiglobulinový test na komplement u pacienta s anémií negativní, je pravděpodobnost nálezu chladového aglutininu pouze 1 %. Pokud je tedy přímé antiglobulinové vyšetření negativní, není vyšetření studeného aglutininu pravděpodobně klinicky indikováno.1 Hemolýza je obvykle mírná, protože červené krvinky potažené C3b se nakonec rozštěpí a na jejich povrchu zůstane C3d. C3d neinteraguje s mononukleárním fagocytárním systémem a tyto buňky se stávají rezistentními vůči hemolýze. Výsledkem může být dobře kompenzovaný chronický hemolytický stav a tito pacienti nemusí být závislí na transfuzích.
Termín „chladová aglutininová hemolytická anémie“ je poněkud zavádějící, protože se nevztahuje k teplotě vnějšího prostředí, ale spíše k chování červených krvinek in vitro v laboratoři krevní banky. Červené krvinky potažené IgM aglutinují in vitro pouze po přidání antiglobulinového antiséra a inkubaci buněk při 37 °C, proto se používá termín „teplá imunohemolytická anémie“. Pokud je hemolýza zprostředkována protilátkou IgM, velikost proteinu překlenuje prostor mezi červenými krvinkami a vede k aglutinaci bez přidání lidského antiglobulinu při teplotě 3 °C, proto termín „studená aglutinace“.
Když protilátka IgM fixuje komplement na povrchu červených krvinek, může se jednat o polyklonální IgM nebo monoklonální IgM. Polyklonální IgM je součástí primární imunitní odpovědi na infekci. Polyklonální chladová hemolýza se vyskytuje spíše v dětské populaci. Nejčastěji popisovanými infekcemi jsou Mycoplasma pneumoniae a infekční mononukleóza zprostředkovaná virem Epsteina-Barrové. Hemolýzu však může způsobit celá řada infekcí, od chřipky po malárii. Hemolýza byla také hlášena jako nežádoucí příhoda spojená s inhibitory ligandu 1 proti programované smrti.2 Protože hladina IgM je součástí primární imunitní odpovědi, klesá v průběhu několika týdnů, a v důsledku toho bývá hemolýza přechodná a vyžaduje pouze podpůrnou péči. Protilátka IgM spojená s nemocí chladových aglutininů má specifitu pro antigen skupiny I, který se všudypřítomně nachází na všech červených krvinkách. Byly zaznamenány případy anti-Pr chladových aglutininů.3 Výsledný pozitivní přímý antiglobulinový test bude interferovat se zkřížením červených krvinek, což činí transfuzní podporu v postinfekčním intervalu náročnou. Ve specializovaných laboratořích lze imunoglobulin z povrchu červených krvinek eluovat, což umožní odpovídající zkřížení krve. Za život ohrožujících okolností však transfuze ABO- a Rh-kompatibilních erytrocytů postačí k zabránění akutní kardiovaskulární kompromitace a i v přítomnosti nerozpoznaných aloantibodů by vedla k opožděné hemolytické transfuzní reakci, kterou lze následně zvládnout, až se zlepší kardiovaskulární dynamika.
Běžnějším scénářem je starší pacient, jehož IgM protein je monoklonální. Tento monoklonální IgM je obvykle v nízké hladině, obvykle méně než 2 g/dl, a mnoho pacientů nesplňuje kritéria pro Waldenströmovu makroglobulinemii (10% infiltrace kostní dřeně klonálními buňkami). Přítomnost monoklonálního IgM v séru, který fixuje komplement na červené krvinky, vede k chronické imunohemolytické anémii. V retrospektivní analýze 377 pacientů s monoklonálním proteinem IgM mělo 16 (4,2 %) pacientů chladovou aglutininovou hemolýzu.4
Je důležité si uvědomit, že při rutinním screeningu dárců krve se zjišťují nízké titry chladových aglutininů. Tyto chladové aglutininy mají nízký titr a nízkou aviditu k membráně červených krvinek a nevedou ke ztrátě membrány červených krvinek. Tyto erytrocyty lze bezpečně transfundovat.5
Klinicky relevantní titry chladových aglutininů jsou obvykle vyšší než 1:64 a způsobují typické nálezy extravaskulární hemolýzy. Typická je retikulocytóza, zvýšení LDH, konzumpce haptoglobinu a zvýšení nepřímého bilirubinu. Exacerbace mohou být precipitovány akutními virovými infekcemi, jako u pacienta 1. Pokud k tomu dojde, mohou se objevit známky intravaskulární hemolýzy, včetně zvýšení bezsérového hemoglobinu a hemoglobinu v moči. Pacienti s nemocí chladových aglutininů mají vysoké hladiny komplementu na membráně červených krvinek, v důsledku čehož selhávají standardní terapie, které se používají při hemolýze zprostředkované teplem. Kortikosteroidy a splenektomie u pacientů s nemocí chladového aglutininu trvale nepřinášejí žádný prospěch. Navrhované hodnocení diagnostických testů je uvedeno v tabulce 1.
Klinické projevy
Přestože je primárním projevem chladové aglutininové choroby hemolytická anémie, pacienti mají také zvýšené riziko akrocyanózy a žilního tromboembolismu. V retrospektivní analýze mělo 31 % pacientů s nemocí chladových aglutininů nárok na lékařské ošetření pro trombózu ve srovnání s 20 % u srovnávaných pacientů.6 Ve studii v Dánsku byla prevalence nemoci chladových aglutininů 1,26 na 100 000 osob a incidence 0,18 na 100 000 osoboroků. Medián věku při stanovení diagnózy byl 68,5 roku. Tento medián věku odpovídá populaci s rizikem vzniku IgM monoklonálních gamapatií. Incidence žilního tromboembolismu byla 52,1 na 1000 osoboroků, což je téměř dvojnásobek oproti kontrolní populaci.7 V observační studii 29 pacientů bylo během sledovaného období pozorováno 7,1 příhod závažné anémie na pacienta a rok. Transfuze byly nutné u 65 % souboru, v průměru 11 transfuzí na pacienta za rok.8 V přehledu záznamů o lékařských nárocích mělo 31 % pacientů s nemocí chladových aglutininů lékařský nárok na tromboembolii ve srovnání s 20 % ve srovnatelné skupině.6
Studové aglutininy byly poprvé identifikovány před více než 100 lety. První monoklonální protilátkou, která kdy byla identifikována, byl chladový aglutinin popsaný Dacie v roce 1957.9 Příležitostně mohou mít pacienti chladové aglutininy IgG nebo IgA, ale většina chladových aglutininů jsou IgM kvůli jejich účinnosti při fixaci komplementu na povrchu červených krvinek. Odhaduje se, že chladové aglutininy jsou zodpovědné za 15 % všech autoimunitních hemolytických anémií. I u pacientů, kteří mají protilátky s nízkou tepelnou amplitudou, mohou červené krvinky aglutinovat v akrálních částech oběhu i při mírných okolních teplotách, což vede k fixaci komplementu a komplementem zprostředkované hemolýze. Monoklonální proteiny IgM se po zahřátí v centrální cirkulaci oddělí od membrány červených krvinek. IgM se na povrchu nenachází, ale C3b zůstává navázán a spouští clearance červených krvinek.
Norská studie ukázala, že výskyt onemocnění chladovým aglutininem byl 16 případů na milion obyvatel, přičemž medián věku při diagnóze byl 67 let. Devadesát jedna procent mělo oběhové příznaky vyvolané chladem, 74 % mělo exacerbaci anémie během horečnatých onemocnění a polovina dostala alespoň jednu transfuzi červených krvinek. Průměrná výchozí hodnota hemoglobinu při stanovení diagnózy byla 9,2 g/dl. Jak již bylo zmíněno, mezi 377 pacienty s monoklonálním proteinem IgM mělo 16 (4,2 %) nemoc chladové aglutinace.4 Tabulka 2 ukazuje kompletní krevní obraz zcela asymptomatického pacienta, jehož chladová aglutinace vedla k falešným výsledkům při použití standardního Coulterova počítadla k měření krevních složek. Aglutinace vedla k falešnému zvýšení průměrného korpuskulárního objemu a arteficiálnímu snížení počtu počítaných červených krvinek. Měření hemoglobinu není ovlivněno, protože hemoglobin se měří až po provedení lýzy červených krvinek.11
V retrospektivní analýze provedené na Mayo Clinic byl medián věku v době diagnózy 72 let a nejčastějším příznakem byla akrocyanóza, která se vyskytovala u 44 % pacientů.12 Příznaky vyvolané chladem se vyskytovaly u 39 % pacientů, 40 % pacientů dostalo během sledování transfuzi a 82 % pacientů dostalo nějakou formu medikamentózní léčby k zvládnutí. Vzhledem k tomu, že prakticky všichni pacienti mají monoklonální protein IgM, je běžné, že se v kostní dřeni nachází klonální populace B lymfocytů odpovědných za syntézu monoklonálního proteinu. Přibližně u poloviny pacientů se morfologicky jednalo o lymfoplazmocytární lymfom.12 V jiné studii byla mutace MYD88 považovaná za diagnostickou pro lymfoplazmocytární lymfom zjištěna pouze u 25 % pacientů, což naznačuje, že nemoc chladových aglutininů je odlišné lymfoproliferativní onemocnění s klonálními B buňkami.13 I u pacientů, kteří nemají v kostní dřeni detekovatelný lymfom, je možné prokázat přestavby genů těžkého a lehkého řetězce imunoglobulinu. Nukleotidová sekvence IgH V34, která by předpovídala reaktivitu proti antigenu I, byla zjištěna i u pacientů bez morfologických známek postižení kostní dřeně.14 Lze předpokládat, že při použití dostatečně citlivých technik by všichni pacienti měli v kostní dřeni klonální populaci B lymfocytů. Některé z těchto případů by dosáhly úrovně maligního lymfomu, zatímco jiné by se dostaly pod tuto hranici.
Byly učiněny pokusy definovat normální rozmezí titrů chladových aglutininů.15 Při zohlednění věku a pohlaví byly titry 1:4 nebo nižší téměř vždy neškodným náhodným nálezem. U pacientů s titry 1:64 nebo vyššími bylo významné riziko klinicky významného onemocnění.
U pacientů s chladovými aglutininy, kteří podstupují chirurgické zákroky vyžadující mimotělní oběh, jsou nutná zvláštní opatření.16 Pokud se buňkám umožní dosáhnout pokojové teploty, může dojít k aglutinaci, která může ucpat membránový oxygenátor a vést ke klinicky významné anémii intraoperačně. Pokud je při předoperačním zkřížení zjištěn studený aglutinin, může teplá indukce a ohřev krve během zkřížení snížit riziko chirurgických komplikací.17 U pacienta se studeným aglutininem se specifitou anti-I byla použita také vysokoteplotní výměna plazmy. Místnost byla vyhřátá na 29 °C; byly použity teplé přikrývky, vyhřívací podložky a 2 ohřívače krve; a na všechny exponované hadičky byly přiloženy zahřívací obklady, což vedlo k bezpečné operaci.18
Léčba
Přibližně polovina pacientů s monoklonální IgM zprostředkovanou chladovou aglutinací bude mít chronickou stabilní anémii, která nevyžaduje aktivní léčbu kromě suplementace foláty (což je nutné u všech pacientů s chronickou hemolýzou). Terapie je však vhodná u významné části pacientů, kteří mají symptomatickou anémii nebo vyžadují pravidelné transfuze červených krvinek s rizikem senzibilizace na alo-protilátky a přetížení železem. Všechny počáteční terapie byly zaměřeny na snížení produkce monoklonálního proteinu IgM, který je zodpovědný za fixaci komplementu na membráně červených krvinek. Je třeba zopakovat, že k léčbě chladové aglutininové anémie by se neměly používat kortikosteroidy ani splenektomie. Většina léčebných postupů používaných u těchto pacientů byla odvozena ze zkušeností s léčbou Waldenströmovy makroglobulinemie. Jednorázový rituximab byl prvním zákrokem, u něhož byla zaznamenána účinnost. Na monoterapii rituximabem odpovídá přibližně polovina pacientů. Tyto odpovědi však nejsou trvalé; medián trvání odpovědi je kratší než 1 rok.19 Bylo publikováno několik sérií případů a kazuistik o jednorázové léčbě rituximabem při léčbě nemoci chladových aglutininů.20 Běžně dochází ke zvýšení hladiny hemoglobinu o 2 až 3 g/dl spolu se snížením IgM o více než 50 %, ale trvalé odpovědi jsou hlášeny zřídka.
Bortezomib (Velcade, Millennium/Takeda Oncology), používaný také u Waldenströmovy makroglobulinemie, se ukázal jako prospěšný u anemických pacientů s relapsem chladové aglutininové choroby.21 Míra objektivní odpovědi je však nižší než 50 % a sledování je relativně krátké.22 Kombinace fludarabinu a rituximabu vedla k 75% míře odpovědi, přičemž kompletní remise byly zaznamenány ve 20 %. Léčba fludarabinem však může být v této populaci značně myelosupresivní i imunosupresivní a její použití je třeba pečlivě zvážit s ohledem na rizika.23 V jedné sérii případů odpovědělo 76 % pacientů, přičemž 21 % dosáhlo kompletní odpovědi a 55 % částečné odpovědi. Délka trvání odpovědi byla více než 66 měsíců. Fludarabin připadá v úvahu pro dlouhodobou léčbu těžce postižených pacientů.24
Rituximab a bendamustin (Treanda, Bendeka; Teva) se rovněž ukázaly jako vysoce účinné u chronické chladové aglutinózy. Z 32 pacientů (71 %), kteří odpověděli na léčbu v jednoramenné studii fáze 2, mělo 40 % kompletní odpověď a 31 % částečnou odpověď. U třetiny pacientů byla pozorována neutropenie 3. nebo 4. stupně, ale pouze u 11 % pacientů se objevila infekce. Rituximab/bendamustin je vysoce účinný a bezpečný a mohl by být zvažován jako léčba první volby u chladové aglutininové choroby.25,26
Druhá strategie léčby chladové aglutininové hemolytické anémie se nezaměřuje na produkci IgM, ale na prevenci fixace C3 na membránu červených krvinek. Uvádí se, že pacientům s chladovou aglutinémií prospívá ekulizumab (Soliris, Alexion), inhibitor C5, který se používá k léčbě paroxyzmální noční hemoglobinurie. Eculizumab však působí až za C3 a z teoretického hlediska by prospíval především těm pacientům, jejichž hemolýza je intravaskulární a u nichž dochází k aktivaci kaskády komplementu prostřednictvím C9, což vede k lýze červených krvinek. Tento scénář se týká menšiny pacientů.27 V sérii případů léčby eculizumabem u onemocnění chladovým aglutininem došlo k významnému poklesu hladiny LDH – což byl primární cílový ukazatel. Bohužel zvýšení hemoglobinu, primární klinický ukazatel přínosu, se zvýšilo z 9,35 na pouhých 10,15 g/dl. Očekávalo by se, že toto zvýšení přinese minimální klinický přínos, ačkoli 8 ze 13 pacientů v této studii získalo nezávislost na transfuzích.28 Inhibitor C1q prokázal, že aglutinaci lze blokovat in vitro, a bylo prokázáno, že monoklonální protilátka, která se váže s vysokou afinitou k C1q, blokuje klasickou aktivaci komplementu a hemolýzu v systému in vitro.29 Byla také vyvinuta protilátka, která inhibuje C1s a v současné době se aktivně testuje.30 Tato látka, která se podává denně subkutánně infuzní pumpou, blokuje hemolýzu. Ve studii na 6 pacientech došlo u všech ke zvýšení hemoglobinu o více než 3,5 g/dl, přičemž průměrné zvýšení bylo 4,3 g/dl. U 4 ze 6 pacientů se hladina haptoglobinu normalizovala během 1 týdne.31 Přerušení podávání inhibitoru komplementu vedlo k rychlému návratu hemolýzy, která byla po opětovném nasazení opět pod kontrolou.32 Další zkoumání inhibitorů komplementu u této poruchy je důležité.
Závěr
Studená aglutininová hemolytická porucha je hemolýza zprostředkovaná komplementem s pozitivními výsledky přímého antiglobulinového testu. U převážné většiny pacientů je za fixaci komplementu odpovědný protein IgM. Polyklonální forma chladové aglutininové choroby je postinfekční hemolýza, která je spojena s primární imunitní odpovědí. Může být poměrně závažná, ale probíhá samovolně a obvykle vyžaduje pouze podpůrnou léčbu. Monoklonální forma nemoci chladových aglutininů je obvykle spojena s lymfoproliferativním onemocněním, kterým může být lymfoplazmocytární lymfom nebo jiný typ lymfoproliferativního onemocnění nízkého stupně. Léčbu lze rozdělit na tu, která zabraňuje tvorbě IgM, a tu, která zabraňuje aktivaci komplementové kaskády.
Zveřejnění
Dr Gertz uvádí osobní honoráře od společností Ionis/Akcea, Alnylam, Prothena, Celgene, Annexon, Appellis, Amgen, Medscape, Physicians Education Resource, Research to Practice a Janssen; granty a osobní honoráře od společnosti Spectrum; a honoráře za přednášky od společností Teva, Johnson & Johnson; Medscape a DAVA Oncology. Působil ve výboru pro sledování bezpečnosti údajů společnosti AbbVie a v poradním sboru společností Pharmacyclics a Proclara. Vypracoval vzdělávací programy pro společnost i3 Health, obdržel honoráře od nakladatelství Springer. Získal granty od nadace Amyloidosis Foundation, International Waldenstrom’s Macroglobulinemia Foundation a NCI Specialized Programs of Research Excellence MM SPORE 5P50 CA186781-04.
1. V roce 2012 získal grant na podporu výzkumu v oblasti amyloidózy. Wilen CB, Booth GS, Grossman BJ, Lane WJ, Szklarski PC, Jackups R Jr. Using direct antiglobulin test results to reduce unnecessary cold agglutinin testing. Transfusion. 2017;57(6):1480-1484.
2. Dutertre M, de Menthon M, Noël N, Albiges L, Lambotte O. Cold agglutinin disease as a new immune-related adverse event associated with anti-PD-L1s and its treatment with rituximab. Eur J Cancer. 2019;110:21-23.
3. Ruch J, McMahon B, Ramsey G, Kwaan HC. Katastrofická ischemie více orgánů způsobená anti-Pr chladovým aglutininem vznikajícím u pacienta se smíšenou kryoglobulinémií po léčbě rituximabem. Am J Hematol. 2009;84(2):120-122.
4. Cao XX, Meng Q, Mao YY, et al. The clinical spectrum of IgM monoclonal gammopathy: a single center retrospective study of 377 patients. Leuk Res. 2016;46:85-88.
5. Baillargeon N, Ethier C, St-Louis M, Chevr-Ier MC, Pedneault J. Survey for most common red blood cell antibodies: hema-quebec’s experience . Transfusion. 2018;58(suppl 2):197A.
6. Broome C, Cunningham JM, Mullins M, et al. Incidence tromboembolických příhod je zvýšená v retrospektivní analýze velké kohorty nemocných chladovým aglutininem (CAD) . Blood (Krev). 2017;130(1)(suppl).
7. Bylsma LC, Ording AG, Froslev T, et al. The occurrence and survival of cold agglutinin disease in Denmark . HemaSphere. 2018;2(suppl 2):513.
8. Mullins M, Jiang X, Bylsma LC, et al. Cold agglutinin disease burden: a longitudinal analysis of anemia, medicals, transfusions, and health care utilization. Blood Adv. 2017;1(13):839-848.
9. Dacie JV. Syndrom chladového hemaglutininu. Proc R Soc Med. 1957;50(9):647-650.
10. Berentsen S. Chladové aglutininové onemocnění. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):226-231.
11. Ercan S, Calışkan M, Koptur E. 70letá pacientka s nesouladem mezi hodnotami hematokritu a hemoglobinu: vliv chladového aglutininu na kompletní krevní obraz. Biochem Med (Zagreb). 2014;24(3):391-395.
12. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Krev. 2013;122(7):1114-1121.
13. De Tute RM, Rawstron AC, Evans P, Owen RG. Chladová aglutininová choroba je fenotypově odlišná klonální porucha B-buněk . Br J Haematol. 2016;173(suppl 1).
14. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer-Hohendanner G, et al. Cold antibody autoimmune hemolytic anemia and lymphoproliferative disorders: a retrospective study of 20 patients including clinical, hematological, and molecular findings. Wien Klin Wochenschr. 2014;126(11-12):376-382.
15. Bendix B, Tauscher C, Bryant SC, Stubbs JR, Jacob EK. Definování normálního rozmezí titrů chladových aglutininů . Transfusion. 2012;52(suppl 3):142A-143A.
16. Barbara DW, Mauermann WJ, Neal JR, Abel MD, Schaff HV, Winters JL. Chladové aglutininy u pacientů podstupujících kardiochirurgický zákrok vyžadující kardiopulmonální bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 2013;146(3):668-680.
17. Rosenbloom M, Hancock M, Weinstock P, et al. Asangvinická kardioplegie del nido u pacienta s náhradou aortální chlopně pomocí chladových aglutininů. J Extra Corpor Technol. 2018;50(3):187-188.
18. O’Brien JJ, Andrews CG, Voelkel KR, Jackups R Jr. Výměna vysokoteplotní plazmy u kombinovaného onemocnění s vysokým titrem chladových hemaglutininů a kryoglobulinemie před kardiochirurgickou operací: kazuistika. J Clin Apher. 2014;29(1):42-43.
19. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnostika a léčba autoimunitní hemolytické anémie zprostředkované chladovým aglutininem. Blood Rev. 2012;26(3):107-115.
20. Liu WJ, Chiang KS. Chladová aglutininová choroba: vzácný případ zvládnutý rituximabem . J Oncol Pharm Pract. 2017;23(4)(suppl).
21. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al. Short course of bortezomib in anemic patients with relapsed cold agglutinin disease: a phase 2 prospective GIMEMA study. Blood. 2018;132(5):547-550.
22. Liu XH, Liu MX, Jin F, Zhang M, Zhang L. Současná kryoglobulinemická vaskulitida a nemoc chladových aglutininů úspěšně léčená bortezomibem: kazuistika. Medicine (Baltimore). 2019;98(4):e14201.
23. Berentsen S. Jak zvládám nemoc chladových aglutininů. Br J Haematol. 2011;153(3):309-317.
24. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. Vysoká četnost odpovědí a trvalé remise po kombinované léčbě fludarabinem a rituximabem u chronické chladové aglutininové choroby. Blood. 2010;116(17):3180-3184.
25. Berentsen S, Randen U, Oksman M, et al. Bendamustine plus rituximab for chronic cold agglutinin disease: results of a Nordic prospective multicenter trial. Blood. 2017;130(4):537-541.
26. Gueli A, Gottardi D, Hu H, Ricca I, De Crescenzo A, Tarella C. Účinnost rituximabu-bendamustinu u chladové aglutininové hemolytické anémie refrakterní na předchozí chemoimunoterapii: kazuistika. Blood Transfus. 2013;11(2):311-314.
27. Gupta N, Wang ES. Dlouhodobá odpověď refrakterní primární chladové aglutinózy na léčbu eculizumabem. Ann Hematol. 2014;93(2):343-344.
28. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. Eculizumab in cold agglutinin disease (DECADE): open-label, prospective, bicentric, nonrandomized phase 2 trial. Blood Adv. 2018;2(19):2543-2549.
29. Gertz MA, Qiu H, Kendall L, Saltarelli M, Yednock T, Sankaranarayanan S. ANX005, inhibiční protilátka proti C1q, blokuje aktivaci komplementu vyvolanou chladovými aglutininy u lidských onemocnění . Blood. 2016;128(22)(suppl).
30. Bartko J, Schoergenhofer C, Schwameis M, et al. Randomizovaná, první humánní studie na zdravých dobrovolnících se sutimlimabem, humanizovanou protilátkou pro specifickou inhibici klasické komplementové dráhy. Clin Pharmacol Ther. 2018;104(4):655-663.
31. Jaeger U, D’Sa S, Schoergenhofer C, et al. Dlouhodobá účinnost, bezpečnost a PK/PD profil anti-C1S protilátky (BIVV009) u pacientů s primárním chladovým aglutininem . Blood. 2017;130(1)(suppl).
32. Panicker S, Parry GC, Fillitz M, et al. TNT009, inhibitor monoklonální protilátky proti C1s, navozuje rychlou a kompletní remisi anémie u pacientů s primární chladovou aglutinovou chorobou. Imunobiology. 2016;221(10):1170-1171.