8 Farmakologie
Gatifloxacin vstoupil na farmaceutický trh ve Spojených státech v roce 2000 a používá se k léčbě široké škály grampozitivních a gramnegativních bakteriálních infekcí. Mechanismus účinku gatifloxacinu zahrnuje inhibici bakteriální DNA gyrázy, která je nezbytná pro replikaci DNA, a předpokládá se, že se na tomto procesu podílejí intermediáty kovových komplexů. DNA gyráza je nezbytný bakteriální enzym, který katalyzuje negativní superzávit dvouřetězcové uzavřené kruhové DNA závislý na ATP. Gyráza patří do třídy enzymů známých jako topoizomerázy, které se podílejí na kontrole topologických přechodů DNA. Mechanismus, kterým je gyráza schopna ovlivňovat topologický stav molekul DNA, je z enzymologického hlediska neodmyslitelně zajímavý. Kromě toho byla velká pozornost věnována DNA gyráze jako intracelulárnímu cíli řady antibakteriálních látek jako paradigmatu pro ostatní DNA topoizomerázy . Předpokládá se, že methoxy skupina zprostředkovává vazbu komplexu DNA-DNA gyráza na komplex DNA-topoizomeráza a potenciálně snižuje pravděpodobnost vysoké úrovně rezistence . Gatifloxacin je syntetický širokospektrý antimikrobiální fluorochinolon účinný proti gramnegativním i grampozitivním organismům a používá se při léčbě širokého spektra infekcí .
Naber et al. porovnávali MIC gatifloxacinu s MIC gemifloxacinu, moxifloxacinu, trovafloxacinu, ciprofloxacinu a ofloxacinu pomocí agarové ředicí metody u 400 uropatogenů vykultivovaných z moči urologických pacientů s komplikovanými a/nebo nemocničními infekcemi močových cest. Soubor kmenů tvořily Enterobacteriaceae (34,5 %), enterokoky (31,5 %), stafylokoky (21,2 %) a nefermentující bakterie (12,8 %). Antibakteriální aktivita tří novějších fluorochinolonů (gatifloxacinu, gemifloxacinu a moxifloxacinu) byla podobná, ale vykazovala určité rozdíly specifické pro dané léčivo. Gemifloxacin byl nejúčinnější proti E. coli, ale méně proti P. mirabilis. V této sérii byly všechny izoláty E. coli inhibovány při MIC 0,25 mg/l gatifloxacinu a moxifloxacinu a 0,125 mg/l gemifloxacinu. Distribuce MIC všech fluorochinolonů vykazovala bimodální distribuci pro stafylokoky, enterokoky a P. aeruginosa. Pro P. aeruginosa byly oba módy 1 a 64 mg/l pro gemifloxacin a moxifloxacin a 0,5 a 64 mg/l pro gatifloxacin. Pro stafylokoky byly dva režimy 0,125 a 2 mg/l pro gatifloxacin, 0,03 a 4 mg/l pro gemifloxacin a 0,03 a 2 mg/l pro moxifloxacin. Kromě toho byly dva režimy pro enterokoky 0,25 a 16 mg/l pro gatifloxacin, 0,06 a 2 mg/l pro gemifloxacin a 0,25 a 8 mg/l pro moxifloxacin. Ve srovnání s trovafloxacinem byly hodnoty MIC podobné, ale novější fluorochinolony byly proti grampozitivním bakteriím účinnější než ciprofloxacin a ofloxacin. Z novějších fluorochinolonů měl gatifloxacin nejvyšší míru renálního vylučování a mohl by být považován za slibnou alternativní fluorochinolonovou látku pro léčbu infekcí močových cest .
Yamada et al. zjistili, že gatifloxacin může způsobit hypoglykémii i hyperglykémii u diabetických i nediabetických pacientů. Nedávno bylo zjištěno, že gatifloxacin stimuluje sekreci inzulínu inhibicí ATP-senzitivních K+ (KATP) kanálů v β-buňkách pankreatu. Hypoglykémie vyvolaná gatifloxacinem je spojena se současným užíváním sulfonylurey a obvykle se objevuje bezprostředně po podání léku. Bylo zjištěno, že gatifloxacin akutně stimuluje sekreci inzulinu z myších pankreatických ostrůvků a že glibenklamid má aditivní účinky na sekreci inzulinu vyvolanou gatifloxacinem. Gatifloxacinem indukovaná hyperglykémie však často vzniká až po několika dnech. Bylo také prokázáno, že chronická léčba gatifloxacinem snižuje obsah inzulinu v ostrůvcích inhibicí biosyntézy inzulinu a může být spojena s hyperglykémií vyvolanou gatifloxacinem. Přerušení podávání gatifloxacinu navíc vede ke zlepšení sekreční odpovědi inzulinu. Tyto údaje objasňují rozdílné mechanismy hyperglykémie a hypoglykémie vyvolané gatifloxacinem a naznačují, že během podávání gatifloxacinu by měla být pečlivě sledována hladina glukózy v krvi, zejména u starších pacientů s renální insuficiencí, nerozpoznaným diabetem nebo jinými metabolickými poruchami. Vzhledem k tomu, že riziko potenciálně život ohrožující dysglykémie je během léčby gatifloxacinem zvýšené, mají tato zjištění důležité důsledky pro klinickou praxi .
Ge et al. prokázali, že jelikož gatifloxacin moduluje transkripci a snižuje expresi a funkci genu GLUT1 v buňkách HepG2, může gatifloxacin vyvolat život ohrožující dysglykémii. Protein facilitovaného glukózového transportéru typu 1 (GLUT1) je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních. Narušená funkce proteinu GLUT1 oslabuje systémovou kontrolu glykémie a může způsobit dysglykémii. V této studii bylo zjištěno, že při léčbě gatifloxacinem v koncentracích 3,4 μg/ml (8,4 μM) a 17 μg/ml (42 μM) byla aktivita promotoru GLUT1 stimulována 2,8krát a 3,8krát. Exprese mRNA GLUT1 se snížila o 41 % a 31 % a příjem glukózy se snížil o 41 % a 52 %. Tato zjištění naznačují, že narušená exprese genu GLUT1 a funkce proteinu může být základem dysglykemického účinku gatifloxacinu .
Drozak a kol. popsali působení gatifloxacinu v izolovaných králičích hepatocytech a tubulech kůry ledvin měřením aktivity glukoneogeneze, procesu, který udržuje homeostázu glukózy v celém těle. Údaje ukázaly, že v tubulech ledvin a kůry po aplikaci gatifloxacinu v koncentraci až 100 μM došlo k výrazné akumulaci léčiva v intracelulárním prostředí a ke snížení rychlosti tvorby glukózy z pyruvátu o 20-50 %. Gatifloxacin neovlivnil rychlost glukoneogeneze ani z alaninu + glycerolu + oktanoátu, ani z aspartátu + glycerolu + oktanoátu. V koncentracích mezi 25 a 200 μM léčivo snížilo mitochondriální spotřebu kyslíku o 20-45 % s pyruvátem + malátem a ADP. Stejně jako v případě α-kyano-4-hydroxycinnamátu (dobře zavedeného inhibitoru mitochondriálního pyruvátového transportéru) snižoval gatifloxacin vychytávání pyruvátu jak ledvinnými, tak jaterními mitochondriemi. Inhibiční účinek gatifloxacinu byl méně výrazný v hepatocytech, zatímco snížení tvorby glukózy závislé na pyruvátu a mitochondriální respirace nebylo větší než 25 %. Antibiotikum neovlivnilo mitochondriální spotřebu kyslíku s glutamátem + malátem ani v mitochondriích kůry ledvin, ani v játrech. Rozdílná substrátová závislost účinku gatifloxacinu na glukoneogenezi a mitochondriální respiraci v kombinaci se snížením vychytávání pyruvátu mitochondriemi naznačuje, že inhibiční účinek tohoto léčiva na glukoneogenezi by mohl být důsledkem narušení transportu pyruvátu do mitochondrií .
Bharal a kol. hodnotili neurologické a neurobehaviorální účinky gatifloxacinu po jeho perorálním podání ve dvou dávkách (25 a 50 mg/kg po dobu 7 a 14 dní) u myší. Neurobehaviorální parametry použité v krátkodobé 7denní studii byly pentylenetetrazolem indukované záchvaty, test nuceného plavání, zvýšené plus-maze, spontánní střídavé chování a rotarodové testy. V dlouhodobé 14denní studii však byly provedeny pouze pentylenetrazolem vyvolané záchvaty a rotarodové testy. Výsledky ukázaly prokonvulzivní účinek gatifloxacinu (50 mg/kg) v testu záchvatů vyvolaných pentylenetetrazolem po krátkodobé i dlouhodobé studii podávání a v obou dávkách vykazoval anxiogenní účinek. V obou dávkách však gatifloxacin nevykazoval žádný účinek na paměť a náladu a léčivo nevykazovalo žádný účinek v testech střídavého chování a nuceného plavání. V dlouhodobé studii vyvolal gatifloxacin v dávce 50 mg/kg p.o. účinek zhoršující úchop až po 14 dnech podávání. Tyto výsledky ukazují, že gatifloxacin má prokonvulzivní a anxiogenní účinky, ale nemá vliv na náladu a paměť. Dlouhodobé podávání gatifloxacinu po dobu 14 dnů snížilo sílu stisku a zhoršilo pohybové schopnosti myší .
Riahi a kol. se pokusili lépe porozumět fyzikálně-chemické interakci mezi novým protinádorovým léčivem, gatifloxacinem, a DNA. S ohledem na fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva a také na mechanismus, jakým interaguje s DNA, by mělo být nakonec možné provádět racionální návrh nových protinádorových nebo protivirových léčiv. Molekulární modelování komplexu vytvořeného mezi gatifloxacinem a DNA představilo plnou schopnost léčiva podílet se na tvorbě stabilního interkalačního místa. Molekulární geometrie gatifloxacinu a bází DNA (adeninu, guaninu, cytosinu a thyminu) byly optimalizovány pomocí metody B3LYP/6-31G. Vlastnosti izolovaného interkalátorového místa a jeho stohovací interakce s páry bází adenin/thymin (AT) a guanin/cytosin (GC) byly studovány pomocí metody DFTB (přibližná verze metody DFT, která byla rozšířena o Londýnskou disperzní energii). Bylo zjištěno, že stabilizační energie B3LYP/6-31G jsou – 26,99 kcal/mol pro interkalátor AT-gatifloxacin a – 37,62 kcal/mol pro interkalátor GC-gatifloxacin. Byl učiněn závěr, že disperzní energie a elektrostatická interakce přispívají ke stabilitě komplexů interkalátoru a páru bází DNA .
.