KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Léčivé látky přípravkuExforge HCT se zaměřují na 3 samostatné mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku.Konkrétně amlodipin blokuje kontraktilní účinky vápníku na buňky hladkého svalstva srdce a cév; valsartan blokuje vazokonstrikční a sodík zadržující účinky angiotenzinu II na buňky srdce, hladkého svalstva cév,nadledvin a ledvin; a hydrochlorothiazid přímo podporuje vylučování sodíku a chloridu v ledvinách, což vede ke snížení intravaskulárního objemu. Následuje podrobnější popis mechanismu účinku jednotlivých složek.
Amlodipin
Amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů, který inhibuje transmembránový influx kalciových iontů do hladké svaloviny cév a srdečního svalu. Experimentální údaje naznačují, žeamlodipin se váže jak na dihydropyridinová, tak na nedihydropyridinová vazebná místa.Kontraktilní procesy srdečního svalu a hladkého svalu cév jsouzávislé na pohybu extracelulárních vápenatých iontů do těchto buněkprostřednictvím specifických iontových kanálů. Amlodipin inhibuje vtok vápenatých iontů přes buněčné membrány selektivně, s větším účinkem na buňky hladké svaloviny cév než na buňky srdečního svalu. Negativní inotropní účinky lze zjistit invitro, ale u intaktních zvířat nebyly tyto účinky v terapeutických dávkách pozorovány. Sérová koncentrace vápníku není amlodipinem ovlivněna. Ve fyziologickém rozmezí pH je amlodipin ionizovaná sloučenina (pKa=8,6) a jeho kinetická interakce s receptorem vápníkového kanálu je charakterizována postupnou rychlostí asociace a disociace s vazebným místem receptoru, což vede k postupnému nástupu účinku.
Amlodipin je periferníarteriální vazodilatátor, který působí přímo na hladkou svalovinu cév a způsobuje snížení periferní cévní rezistence a snížení krevního tlaku.
Valsartan
Angiotenzin II vzniká zangiotenzinu I reakcí katalyzovanou angiotenzin konvertujícím enzymem (ACE,kininázou II). Angiotenzin II je hlavním tlakovým činitelem systému therenin-angiotenzin s účinky, které zahrnují vazokonstrikci,stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu, stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v nadledvinách. Valsartan blokuje vazokonstrikční a aldosteron vylučující účinky angiotenzinu II tím, že selektivně blokuje vazbu angiotenzinu II na receptor AT1 v mnoha tkáních, např. v hladkém svalu cév a nadledvinách. Jeho účinek je tedy nezávislý na cestách syntézy angiotenzinu II.
V mnoha tkáních se nachází také receptor AT2, ale není známo, že by AT2 souvisel s kardiovaskulární homeostázou. Valsartan má mnohem větší afinitu (asi20000krát) k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Zvýšenéplazmatické hladiny angiotenzinu po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohoustimulovat neblokovaný receptor AT2. Primární metabolit valsartanu jev podstatě neaktivní s afinitou k receptoru AT1 asi o jednu-200% vyšší než samotný valsartan.
Blokace systému terenin-angiotenzin pomocí inhibitorů ACE, které inhibují biosyntézu angiotenzinu II z angiotenzinu I, se široce používá při léčbě hypertenze. Inhibitory ACE rovněž inhibují odbourávání bradykininu, což je činnost rovněž katalyzovaná ACE. Protože valsartan neinhibuje ACE(kininázu II), neovlivňuje odpověď na bradykinin. Zda má tento rozdíl klinický význam, není dosud známo. Valsartan se neváže na jiné hormonální receptory nebo iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje.
Blokáda receptoru angiotenzinu II inhibuje negativní regulační zpětnou vazbu angiotenzinu II na sekreci reninu, ale výsledná zvýšená plazmatická aktivita reninu a cirkulující hladiny angiotenzinu II nepřekonávají účinek valsartanu na krevní tlak.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid je athiazidové diuretikum. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Nepřímo diuretický účinekhydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, což má za následek zvýšení aktivity plasmareninu, zvýšení sekrece aldosteronu, zvýšení ztrát draslíku močí a snížení sérového draslíku. Vazba renin-aldosteron jezprostředkována angiotenzinem II, takže současné podávání antagonisty receptoru pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku spojené s těmito diuretiky.
Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není znám.
Farmakodynamika
Ukázalo se, že přípravek Exforge HCT je účinný při snižování krevního tlaku. Tři složky přípravku Exforge HCT (amlodipin, valsartan, hydrochlorothiazid) snižují krevní tlak prostřednictvímkomplementárních mechanismů, z nichž každá působí na samostatném místě a blokujerůzné účinkové dráhy. Farmakodynamika jednotlivých složek je popsána níže.
Exforge HCT nebyl studován v jiných indikacích než u hypertenze.
Amlodipin
Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí amlodipin vyvolává vazodilataci, která vede ke snížení krevního tlaku v poloze vleže a ve stoje. toto snížení krevního tlaku není při chronickém podávání doprovázeno významnou změnou srdeční frekvence nebo plazmatických hladin katecholaminů. Přestože akutní intravenózní podání amlodipinu snižuje arteriální krevní tlak a zvyšuje srdeční frekvenci v hemodynamických studiích u pacientů schronickou stabilní anginou pectoris, chronické perorální podávání amlodipinu v klinických studiích nevedlo ke klinicky významným změnám srdeční frekvence nebo krevního tlaku u normotenzních pacientů s anginou pectoris.
Při chronickém podávání jednou denně je antihypertenzní účinnost zachována po dobu nejméně 24 hodin. Plazmatické koncentrace korelují s účinkem u mladých i staršíchpacientů. Velikost snížení krevního tlaku amlodipinem rovněžkoreluje s výškou zvýšení krevního tlaku před léčbou; u jedinců se středně těžkou hypertenzí (diastolický tlak 105-114 mmHg) tak byla zaznamenána přibližně o 50 % vyššíúčinnost než u pacientů s mírnou hypertenzí (diastolický tlak 90-104 mmHg). u normotenzních osob nedošlo ke klinicky významné změně krevního tlaku (+1/-2 mmHg).
U hypertenzních pacientů snormální funkcí ledvin vedly terapeutické dávky amlodipinu ke snížení renální vaskulární rezistence a zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami beze změny filtrační frakce nebo proteinurie.
Stejně jako u jiných blokátorů kalciových kanálů prokázala hemodynamická měření srdeční funkce v klidu a při cvičení (nebo stimulaci) u pacientů s normální funkcí komor léčených amlodipinem obecně malé zvýšení srdečního indexu bez významného ovlivnění dP/dt nebo konečného diastolického tlaku nebo objemu levé komory. V hemodynamických studiích nebyl amlodipin spojens negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v terapeutickém rozmezí intaktním zvířatům a člověku, a to ani při současném podávání s beta-blokátory tomanu. Podobné nálezy však byly pozorovány u normálních jedinců nebo dobře kompenzovaných pacientů se srdečním selháním s látkami, které mají významněnegativní inotropní účinky.
Amlodipin nemění funkci síňového uzlu nebo atrioventrikulární vedení u intaktních zvířat nebo člověka. U pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris intravenózní podání 10 mg významně nezměnilo A-H a HV vedení a dobu zotavení sinusového uzlu po stimulaci. Podobných výsledků bylo dosaženo u pacientů užívajícíchamlodipin a současně beta-blokátory. V klinických studiích, v nichž byl amlodipin podáván v kombinaci s beta-blokátory pacientům s hypertenzí nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky elektrokardiografických (EKG) parametrů. V klinických studiích se samotnými pacienty s anginou pectoris léčba amlodipinem nezměnila EKG intervaly ani nevyvolala vyšší stupeň AV blokády.
Amlodipin má jiné indikace než hypertenzi, které jsou popsány v jeho úplných preskripčních informacích.
Valsartan
Valsartan inhibuje tlakový efekt infuzí angiotenzinu II. Perorální dávka 80 mg inhibuje pressoefekt přibližně z 80 % na vrcholu s přibližně 30% inhibicí přetrvávající po dobu 24 hodin. Informace o účinku vyšších dávek nejsou k dispozici.
Odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II způsobuje u pacientů s hypertenzí 2 až 3násobné zvýšení plazmatického reninu a následné zvýšení plazmatické koncentrace angiotenzinu II. Po podání valsartanu byl pozorován minimální pokles plazmatického aldosteronu, velmi malý vliv na sérový draslík.
Podávání valsartanu pacientům s esenciální hypertenzí vede k významnému snížení systolického krevního tlaku vsedě, vleže a vestoje, obvykle s malými nebo žádnými ortostatickými změnami.
Valsartan má jiné indikace než hypertenzi, které jsou popsány v úplných preskripčních informacích.
Hydrochlorothiazid
Po perorálním podáníhydrochlorothiazidu začíná diuréza během 2 hodin, vrcholí přibližně za 4 hodiny a trvá přibližně 6 až 12 hodin.
Farmakokinetika
Exforge HCT
Po perorálním podání přípravku Exforge HCT u zdravých dospělých osob je vrcholu plazmatických koncentracíamlodipinu, valsartanu a HCTZ dosaženo přibližně za 6 hodin, 3 hodiny a 2 hodiny. Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu, valsartanua HCTZ z přípravku Exforge HCT jsou stejné jako při podávání jednotlivýchdávkových forem.
Biologická dostupnostamlodipinu, valsartanu a HCTZ se při podávání přípravku Exforge HCT s jídlem nezměnila. Přípravek Exforge HCT může být podáván s jídlem nebo bez jídla.
Amlodipin
Vrcholných plazmatických koncentracíamlodipinu je dosaženo za 6 až 12 hodin po podání samotného amlodipinu. absolutní biologická dostupnost byla odhadnuta na 64 až 90 %. Zdánlivý distribuční objem amlodipinu je 21 l/kg. Přibližně 93 % cirkulujícího amlodipinu je u pacientů s hypertenzí vázáno na plazmatické bílkoviny.
Amlodipin se ve velké míře (asi 90 %) přeměňuje na neaktivní metabolity jaterním metabolismem, přičemž 10 % mateřské sloučeniny a 60 % metabolitů se vylučuje močí.
Eliminace amlodipinu z plazmy je bifázická s terminálním eliminačním poločasem asi 30 až 50 hodin. Ustáleného stavu plazmatických hladin amlodipinu je dosaženo po 7 až 8 dnech po sobě jdoucích denních dávek.
Valsartan
Po perorálním podání samotného valsartanu je vrcholových plazmatických koncentrací valsartanu dosaženo za 2 až 4 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 25 % (rozmezí 10 až 35 %).
Ustálý stav distribučního objemu valsartanu po intravenózním podání je 17 l, což naznačuje, že valsartan se nedistribuuje do tkání ve velkém rozsahu. Valsartan jevysoce vázán na sérové proteiny (95 %), především na sérový albumin.
Valsartan vykazuje po intravenózním podání biexponenciální kinetiku rozpadu s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin. Zpětné získávání probíhá převážně ve formě nezměněného léčiva, pouze asi 20 % dávky se získává ve formě metabolitů. Primárním metabolitem, který tvoří přibližně 9 % dávky, je valeryl 4-hydroxyvalsartan. Studie metabolismu in vitro zahrnující rekombinantní enzymy CYP450 ukázaly, že za tvorbu valeryl-4-hydroxy valsartanu je zodpovědný izoenzym CYP2C9. Valsartan neinhibuje izozymy CYP450 v klinicky relevantních koncentracích. Lékové interakce mezi valsartanem a současně podávanými léčivy zprostředkované CYP450 jsou nepravděpodobné vzhledem k nízkému rozsahu metabolismu.
Valsartan, pokud je podáván jako perorální roztok, je primárně zotavován ve stolici (asi 83 % dávky) a v moči (asi 13 % dávky). Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu asi 2 l/h a jeho renální clearance je 0,62 l/h (asi 30 % celkové clearance).
Hydrochlorothiazid
Odhadovaná absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu po perorálním podání je asi 70 %. vrcholových plazmatických koncentrací hydrochlorothiazidu (Cmax) je dosaženo během 2 až 5 hodin po perorálním podání. Neexistuje žádný klinicky významný vliv jídla na biologickou dostupnost hydrochlorothiazidu.
Hydrochlorothiazid se váže na albumin (40 až 70 %) a distribuuje se do erytrocytů. Po perorálním podání klesají plazmatické koncentrace hydrochlorothiaziduexponenciálně, se středním distribučním poločasem přibližně 2 hodiny a eliminačním poločasem přibližně 10 hodin.
Přibližně 70 % perorálně podané dávky hydrochlorothiazidu se vyloučí močí jako nezměněné léčivo.
Zvláštní populace
Geriatři: U starších pacientů dochází ke snížené clearance amlodipinu s následným zvýšením vrcholových plazmatických hladin, eliminačního poločasu a AUC. Expozice (měřená pomocí AUC) valsartanu je vyšší o 70 % a poločas je delší o 35 % u starších osob než u mladých. Omezené množství údajů naznačuje, že systémová clearancehydrochlorothiazidu je snížena u zdravých i hypertenzních starších osob ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky.
Pohlaví: Farmakokinetikavalsartanu se významně neliší mezi muži a ženami.
Rasa: Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly studovány.
Břišní nedostatečnost: Farmakokinetikaamlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Mezi funkcí ledvin (měřenou clearance kreatininu)a expozicí (měřenou AUC) valsartanu u pacientů s různým stupněmpoškození ledvin není zjevná korelace. Valsartan nebyl studován u pacientů s těžkýmpoškozením funkce ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min). Valsartan se hemodialýzou z plazmy neodstraňuje.
Ve studii u jedinců se zhoršenou funkcí ledvin byl průměrný eliminační poločas hydrochlorothiazidu zdvojnásoben u jedinců s mírnou/středně těžkou poruchou funkce ledvin (30 < CrCl < 90 ml/min) a ztrojnásoben u těžké poruchy funkce ledvin (CrCl ≤ 30 ml/min),ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (CrCl > 90 ml/min) .
Jaterní nedostatečnost: Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu s výsledným zvýšenímAUC přibližně o 40 % až 60 %. Pacienti s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním jater mají v průměru dvakrát vyšší expozici (měřeno hodnotami AUC) valsartanu než zdraví dobrovolníci (odpovídající věkem, pohlavím a hmotností).
Lékové interakce
Amlodipin
In vitro údaje v lidské plazmě naznačují, že amlodipin nemá žádný vlivna vazbu digoxinu, fenytoinu, warfarinu a indometacinu na proteiny.
Cimetidin: Současné podávání amlodipinu s cimetidinem nezměnilo farmakokinetiku amlodipinu.
Grapefruitová šťáva: Současné podání 240 ml grapefruitové šťávy s jednorázovou perorální dávkou amlodipinu 10 mg u 20 zdravých dobrovolníků nemělo žádný významný vliv na farmakokinetikuamlodipinu.
Maalox® (antacidum): Současné podávání kyseliny Maalox s jednou dávkou amlodipinu nemělo významný vliv na farmakokinetiku amlodipinu.
Sildenafil: Jednorázová dávka 100 mgsildenafilu u osob s esenciální hypertenzí neměla žádný vliv nafarmakokinetické parametry amlodipinu. Při použití kombinace amlodipinu a sildenafilu měla každá látka samostatně svůj vlastní účinek na snížení krevního tlaku.
Atorvastatin: Současné podávání více 10 mg dávek amlodipinu s 80 mg atorvastatinu nevedlo k významným změnám farmakokinetických parametrů atorvastatinu v ustáleném stavu.
Digoxin: Současné podávání amlodipinu s digoxinem nezměnilo sérové hladiny digoxinu ani renální clearance digoxinu u normálních dobrovolníků.
Etanol (alkohol): Jednorázové a vícenásobné 10 mg dávky amlodipinu neměly významný vliv na farmakokinetiku ethanolu.
Warfarin: Současné podáváníamlodipinu s warfarinem nezměnilo protrombinovou dobu odezvy warfarinu.
Simvastatin: Současné podávání více dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. Omezte dávku simvastatinu u pacientů užívajících amlodipin na 20 mg denně.
Inhibitory CYP3A4: Současné podávání 180 mg denní dávky diltiazemu s 5 mg amlodipinu u starších hypertenzníchpacientů vedlo k 60% zvýšení systémové expozice amlodipinu. Současné podávání erytromycinu u zdravých dobrovolníků významně nezměnilo systémovou expozici amlodipinu. Silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) však mohou zvýšit plazmatické koncentrace amlodipinu ve větší míře.
Hydrochlorothiazid
Léky, které mění motilitu trávicího traktu: Naopak prokinetické léky mohou snižovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik.
Cholestyramin: Ve speciální studii lékových interakcí vedlo podání cholestyraminu 2 hodiny před hydrochlorothiazidem k 70% snížení expozice hydrochlorothiazidu. Dále podávání hydrochlorothiazidu 2 hodiny před cholestyraminem vedlo k35% snížení expozice hydrochlorothiazidu.
Antineoplastické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát): Současné užívání thiazidových diuretik může snížit renální vylučování cytotoxických látek a zvýšit jejich myelosupresivní účinky.
Alkohol, barbituráty nebo narkotika:
Skeletální svalová relaxancia: Možná zvýšenáreaktivita na svalová relaxancia, jako jsou deriváty kurare.
Digitální glykosidy: Hypokalémie nebo hypomagnezémie vyvolané thiazidy mohou pacienta predisponovat k toxicitě digoxinu.
Klinické studie
Exforge HCT byl studován ve dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii u pacientů s hypertenzí. Celkem 2271pacientů se středně těžkou až těžkou hypertenzí (průměrný výchozí systolický/diastolickýkrevní tlak byl 170/107 mmHg) bylo léčenoamlodipinem/valsartanem/HCTZ 10/320/25 mg, valsartanem/HCTZ 320/25 mg,amlodipinem/valsartanem 10/320 mg nebo HCTZ/amlodipinem 25/10 mg. Při zahájení studie dostávali pacienti zařazení do dvousložkových ramen nižší dávky své léčebné kombinace, zatímco pacienti zařazení do ramene Exforge HCT dostávali 160/12,5 mg valsartanu/hydrochlorothiazidu. Po 1 týdnu byli pacienti s přípravkem Exforge HCT titrováni na 5/160/12,5 mgamlodipinu/valsartanu/hydrochlorothiazidu, zatímco všichni ostatní pacienti nadále dostávali své původní dávky. Po 2 týdnech byli všichni pacienti titrováni na plnou léčebnou dávku. Celkem 55 % pacientů byli muži, 14 % bylo starších 65 let, 72 % bylo bělochů a 17 % černochů.
V 8. týdnu vedla trojkombinační léčba k většímu snížení krevního tlaku než každá ze 3 dvojkombinačních léčebných metod (p < 0,0001 pro snížení diastolického i systolického krevního tlaku). Snížení systolického/diastolického krevního tlaku u přípravku Exforge HCT bylo o 7,6/5,0 mmHg větší než u valsartanu/HCTZ,6,2/3,3 mmHg větší než u amlodipinu/valsartanu a 8,2/5,3 mmHg větší než u amlodipinu/HCTZ (viz obrázek 1). Plného účinku na snížení krevního tlaku bylo dosaženo 2 týdny po nasazení maximální dávky přípravku ExforgeHCT (viz obrázek 2 a obrázek 3). Vzhledem k tomu, že klíčová studie byla neaktivní kontrolovanou studií, účinky léčby uvedené na obrázcích 1, 2 a 3zahrnují placebo efekt neznámé velikosti.
Obrázek 1: Snížení průměrnéhokrevního tlaku v konečném bodě
Obrázek 2: Průměrný diastolický krevní tlak vsedě podle léčby a týdne
Obrázek 3: Průměrný systolický krevní tlak vsedě podle léčby a týdne
Podskupina 283 pacientů bylastudována pomocí ambulantního monitorování krevního tlaku. Účinek snížení krevního tlaku ve skupině s trojkombinační léčbou se udržel po celou dobu 24 hodin(viz obrázek 4 a obrázek 5).
Obrázek 4: Průměrný ambulantnídiastolický krevní tlak v koncovém bodě podle léčby a hodiny
Obrázek 5: Průměrný ambulantnísystolický krevní tlak v cílovém bodě podle léčby a hodiny
Neexistují žádné studie kombinovaných tabletExforge HCT, které by prokázaly snížení kardiovaskulárního rizikau pacientů s hypertenzí, ale jak amlodipin, tak hydrochlorothiazidovásložka a několik ARB, které jsou stejné farmakologické třídy jakovalsartanová složka, takový přínos prokázaly.