2.5 Žlučové kyseliny a enterohepatální cirkulace
Enterohepatální cirkulace je dobře popsaný mechanismus biochemické výměny mezi střevní mikroflórou a hostitelem. Primární žlučové kyseliny kyselina cholová (CA) a kyselina chenodeoxycholová (CDCA) se tvoří v játrech z cholesterolu. Před vylučováním do žluči jsou tyto primární žlučové kyseliny konjugovány s glycinem nebo taurinem, aby se zvýšily jejich detergentní vlastnosti. Tyto konjugované žlučové kyseliny se pak ukládají ve žlučníku a po požití jídla se vylučují do tenkého střeva. Po vylučování tyto žlučové kyseliny usnadňují trávení a vstřebávání lipidů, živin a vitaminů rozpustných v tucích. Většina žlučových kyselin se aktivně vstřebává v distálním ileu a je transportována zpět do jater. Malé, ale významné množství (1-5 %, což u člověka představuje 200-800 mg denně) však přechází do tlustého střeva. Zde tyto žlučové kyseliny podléhají bakteriální biotransformaci jak na bočním řetězci žlučové kyseliny, tak na steroidním jádře.
Nejprve enzymy hydrolázy žlučových solí (BSH) dekonjugují molekulu glycinu nebo taurinu ze žlučové kyseliny. Geny BSH byly identifikovány u některých hlavních bakteriálních rodů (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Lactobacillus, Listeria) mikrobioty včetně a většina z nich hydrolyzuje jak glyko-, tak taurokonjugáty . Rozštěpený taurin a glycin lze využít jako zdroj energie pro bakterie . Nekonjugované žlučové kyseliny mohou být absorbovány a vráceny do jater k opětovné konjugaci před opětovným vstupem do enterohepatálního oběhu nebo může dojít k dalšímu bakteriálnímu zpracování. Bakterie tlustého střeva mohou provádět řadu metabolických přeměn steroidního jádra za vzniku sekundárních žlučových kyselin. Po odstranění aminokyseliny je hydroxylová skupina v poloze C7 žlučové kyseliny k dispozici pro mikrobiální dehydroxylaci. Odstranění hydroxylové skupiny C7 vede ke vzniku 7-deoxy žlučových kyselin. Konkrétně CA je 7-dehydroxylována na kyselinu deoxycholovou (DCA), zatímco CDCA je přeměněna na kyselinu lithocholovou (LCA). Clostridium scindens a Clostridium hylemonae (fylum Firmicutes) a Eggerthella lenta (fylum Actinobacteria) mají 7α-dehydroxylační aktivitu . Tyto sekundární žlučové kyseliny jsou pro hostitele potenciálně cytotoxické a jsou spojovány s rakovinou tlustého střeva a tvorbou cholesterolových žlučových kamenů , takže vyžadují další zpracování v játrech. Protože játra nejsou schopna rehydroxylovat sekundární žlučové kyseliny, jsou detoxikovány konjugací s glycinem nebo taurinem a v některých případech se sulfátem . DCA je konjugována s glycinem nebo taurinem a znovu se dostává do enterohepatálního oběhu a tvoří přibližně 20 % žlučových kyselin dospělých. Naproti tomu LCA je vysoce hepatotoxická a vyžaduje jak konjugaci s aminokyselinami, tak dodatečnou sulfataci v poloze C3. Sulfátované konjugáty LCA se vylučují do poolu žlučových kyselin, ale špatně se vstřebávají, což vede k jejich vyloučení z těla vylučováním stolicí.
Další biotransformace zahrnují epimerizaci hydroxylových skupin na žlučových kyselinách. Játra syntetizují žlučové kyseliny s hydroxylovými skupinami v α orientaci. Některé střevní bakterie jsou schopny převést tyto hydroxylové skupiny z orientace α na orientaci β prostřednictvím dvoustupňové reakce vyžadující dvě stereochemicky odlišné hydroxysteroid dehydrogenázy (α- a β-forma). Kyselina ursodeoxycholová (UDCA) je nejčastější sekundární žlučovou kyselinou vznikající touto činností (tvoří < 4 % všech žlučových a fekálních žlučových kyselin). Zde je 7α-hydroxylová skupina CDCA nejprve oxidována 7α-hydroxysteroid dehydrogenázou, po níž následuje stereospecifická redukce 7-keto skupiny 7β-hydroxysteroid dehydrogenázou za vzniku 7β-hydroxylové skupiny . Tyto kroky může provádět jeden druh, který má obě dehydrogenázy, nebo dva druhy, z nichž každý má jednu formu enzymu . 7α-hydroxysteroid dehydrogenázy jsou běžné u příslušníků rodů Bacteroides, Clostridium, Escherichia a Eubacterium, zatímco 7β-hydroxysteroid dehydrogenázy byly pozorovány pouze u Firmicutes. Podobně byly 3α- a 3β- a 12α- a 12β-hydroxysteroid dehydrogenázy zjištěny u příslušníků rodu Firmicutes, ačkoli přítomnost 12-oxo žlučových kyselin v lidských výkalech je omezená. Epimerizace 7α-hydroxylové skupiny CDCA snižuje její toxicitu a vytváří tak příznivější mikroprostředí pro bakterie.
Celkově je známo > 30 žlučových kyselin, které se vyskytují v cirkulujícím a jaterním poolu žlučových kyselin, přičemž většinu této diverzity určuje střevní mikrobiota . Rozdíly v typech a množství přítomných žlučových kyselin mají potenciál měnit fyzikálně-chemické vlastnosti celkového poolu. To zahrnuje jejich úlohu při trávení a vstřebávání složek potravy. Dekonjugace snižuje účinnost žlučových kyselin při emulgaci dietních lipidů a tvorbě micel a CA má větší lipidoemulgační vlastnosti než CDCA a DCA. Žlučové kyseliny působí také jako důležité signální molekuly sloužící jako ligandy pro jaderný receptor farnesoid X receptor (FXR) a na plazmatickou membránu vázaný G proteinový receptor TGR5 . Rozdíly v přítomnosti žlučových kyselin mohou měnit celkovou signální kapacitu fondu žlučových kyselin. Konkrétně CA, CDCA, DCA a LCA jsou považovány za FXR-agonisty, zatímco UDCA je FXR-antagonista . Prostřednictvím vazby na tyto receptory mohou žlučové kyseliny regulovat geny důležité pro syntézu, konjugaci, transport a detoxikaci žlučových kyselin a také v regulaci homeostázy lipidů , glukózy a energie . Exprese receptorů a transportérů žlučových kyselin ve tkáních mimo enterohepatální cirkulaci, kromě měření tkáňově specifických znaků žlučových kyselin v srdci a ledvinách, naznačuje, že tato signální role je globálně relevantní . Jedna studie zjistila, že exprese enzymů BSH je schopna modulovat plazmatický podpis žlučových kyselin s následnými důsledky pro transkripci genů zapojených do metabolismu tuků i metabolických signálních drah . Tato pozorování ukazují na systémovou regulační úlohu žlučových kyselin, které poskytují biochemický most pro střevní mikrobiom k ovlivnění metabolického stavu hostitele.
.