Efektivní léčba chronické endometritidy pomocí nového přístupu intrauterinní infuze antibiotik: série případů

Chronická endometritida (CE) je závažný zdravotní stav, který se vyskytuje ve 12-46 % případů neplodných pacientek . Zánět endometria je základním rysem popsaným u tohoto stavu doprovázeným přítomností zvýšeného procenta plazmatických buněk spolu s několika infekčními agens spojenými se symptomatologií onemocnění . Přijetí myšlenky, že CE a neplodnost spolu úzce souvisí, bylo až donedávna představeno jako oblast zájmu.

Složitá povaha související s její diagnostikou a léčbou činí z CE časově náročnou záležitost, kterou je třeba řešit. Metodou primárně zaváděnou pro diagnostiku je histologické vyšetření biopsie endometria, které je v dnešní době považováno za zlatý standardní diagnostický nástroj v rukou praktických lékařů . Vzhledem k přítomnosti zánětlivých buněk v endometriu za normálních okolností se však diagnostika CE stává náročnou. Využití fluidní hysteroskopie může dále pomoci díky odhalení mikropolypů, stromálního edému a fokální nebo difuzní hyperemie . Spojení CE s přítomností eosinofilů v endometriu spolu s využitím protilátky CD138 proti plazmatickým buňkám se stalo příslibem účinnější diagnostiky . Pro stanovení optimální diagnózy a včasné a úspěšné léčby jsou zapotřebí stanovená kritéria pro diagnózu.

Zejména při léčbě oplodněním in vitro (IVF) se očekává, že se CE vyskytne přibližně u 42 % žen, u kterých se objeví opakované selhání implantace (RIF) . Receptivita endometria – faktor, který má obrovský vliv na cyklus IVF – je ohrožena abnormálním mikroprostředím endometria charakterizujícím CE . Pacientky s chronickou endometritidou doprovázenou RIF vykazují nízkou úspěšnost cyklů IVF. Jemná patologie CE činí z diagnostiky obtížný úkol , zejména u pacientek po IVF, pro které je čas zásadní. Lékaři nakonec volí více diagnostických přístupů, aby zajistili přesnou interpretaci příznaků.

Léčba CE spočívá v podávání různých antibiotik v závislosti na typu zjištěného mikroba. Antibiotická léčba se podává především perorálně a po ukončení léčby se provádí opětovné vyšetření endometria. Je třeba zdůraznit, že kromě rozdílů v typech zařazených antibiotik existují také značné rozdíly, pokud jde o dávkování jednotlivých antibiotik a různá schémata navrhovaná jednotlivými postupy. Po nasazení antibiotického režimu se předpokládalo zlepšení receptivity endometria. V literatuře však nebyla uvedena žádná významná korelace mezi antibiotickým terapeutickým přístupem a pozitivními výsledky IVF, která by se přikláněla ke konsenzu, že perorální podávání antibiotik nezlepšuje výsledky IVF .

Imunitní reakce přítomné v CE se zřídka rozvinou do systematického zánětu , a proto otázka, kterou si náš tým odborníků položil, zněla „proč tedy aplikovat systematický antibiotický terapeutický protokol?“. Tímto předkládáme řadu pacientů s CE léčených intrauterinní infuzí antibiotického režimu po standardním neúspěšném perorálním antibiotickém schématu. Cílem této práce je představit lékařům alternativní nový přístup spočívající především v intrauterinní infuzi antibiotik u těchto pacientek a najít sílu díky kombinaci současných možností do robustnějšího, spolehlivějšího a účinnějšího způsobu úspěšného zvládání CE.

Prezentace případů

Všechny pacientky byly odeslány na naši kliniku s hlášením četných neúspěšných pokusů o IVF v minulosti a diagnózou CE. U všech bylo provedeno vyšetřování na základě RIF. U všech pacientek byla zjištěna průchodnost vejcovodů. Analýza spermatu partnerů zařadila pacienty do kategorie bez mužského faktoru. Nakonec hormonální profil folikuly stimulujícího hormonu (FSH), luteinizačního hormonu (LH) a anti-mülleriánského hormonu (AMH) poskytl potřebná kritéria pro pokračování v možnosti přirozeného početí. Konkrétně byly u tří pacientek zaznamenány následující hladiny FSH: Pacientka 1: 5,12 mIU/ml, Pacientka 2: 3,1 mIU/ml, Pacientka 3: 5,81 mIU/ml. Dále byly zaznamenány následující hladiny AMH: pacientka 1: 18 ng/ml, pacientka 2: 26 ng/ml, pacientka 3: 20 ng/ml. Celkový stav zdravé plodnosti, který byl u všech konstatován, byl skutečně vyvrácen přítomností CE, neboť histologické vyšetření biopsie endometria a mikrobiologická analýza prokázaly endometritidu. To bylo dále znázorněno na obr. 1. Následující oddíl informuje o léčbě těchto pacientek, přičemž přístup byl u všech tří stejný. Jsou uvedeny důkladné informace týkající se protokolů používaných při léčbě CE pro diagnostiku, terapii a řešení neplodnosti.

Diagnostická hysteroskopie

Všechny naše pacientky podstoupily diagnostickou hysteroskopii ve folikulární fázi menstruačního cyklu s použitím mini teleskopu s čočkou o průměru 3 mm, úhlem zorného pole 1058 vybaveného jednoproudovým diagnostickým pouzdrem o průměru 3,5 mm. K distenzi děložní dutiny byl použit fyziologický roztok a světelný zdroj 300 W s xenonovou žárovkou, digitální kamera a barevná video obrazovka o velikosti 21 palců. Byl proveden panoramatický pohled na dutinu a důkladné zhodnocení endometriální sliznice. Diagnóza endometritidy byla ve všech případech stanovena s ohledem na přítomnost polypoidního endometria, mikropolypů, stromálního edému a difuzní hyperémie.

Biopsie endometria

Pro analýzu infekčního agens byla provedena biopsie endometria pomocí 3mm Novakovy kyrety připojené k 20ml injekční stříkačce. Aby se minimalizovalo riziko kontaminace, byla po nasazení vaginálního spekula a očištění zevního děložního ústí jodovým roztokem zavedena Novakova kanyla pod vizuální kontrolou do děložní dutiny, přičemž se dbalo na to, aby nedošlo ke kontaktu se stěnami pochvy. Vzorky endometria byly zředěny do 2 ml fyziologického roztoku a rozděleny do dvou alikvotů pro histologické a mikrobiologické analýzy.

Histologická analýza

Pro fixaci vzorků endometria byl použit neutrální formalín a parafín. K barvení mikrořezů byl použit hematoxylin a eosin. Přítomnost zvýšené stromální hustoty, povrchového stromálního edému a pleo-morfního stromálního zánětu byly hlavními nálezy spočívajícími v důkazu přítomnosti CE.

Mikrobiologická analýza

Vzorky endometria byly obarveny podle Grama a dále umístěny na agarové médium, 5% ovčí krev Columbia Agar Base, Chocolate Agar, Mannitol Salt Agar a Mac Conkey Agar (Bio Merieux, Řím, Itálie). Vzorky byly před hodnocením inkubovány 48 hodin na vzduchu nebo v 5% CO2. Pro identifikaci bakterií byla použita publikovaná kritéria (Dade International Inc., Milán, Itálie). Analýza odhalila původce Mycoplasma species a Ureaplasma urealyticum, které jsou v literatuře popisovány jako nejčastější etiologický faktor.

Orální antibiotický režim

Na základě zjištěných infekčních agens a výsledku antibiogramu byla nasazena vhodná antibiotická léčba. Podle pokynů a rutinní klinické praxe stanovené naší klinikou režim zahrnoval doxycyklin. Toto perorálně podávané antibiotikum bylo předepsáno na dobu 21 dní.

Přehodnocení a nitroděložní infuzní léčba antibiotiky

Po tradiční léčbě CE využívající perorální podávání antibiotik poskytlo histologické a mikrobiologické přehodnocení důkaz o částečném zlepšení stavu -vzhledem k závažnosti CE. Nicméně naznačilo neúspěch ve významné léčbě CE, protože výsledky přehodnocení byly celkově spíše odrazující. Ve všech třech případech po perorálním podání antibiotik byl stav endometriálního prostředí popsán jako mírně zlepšený, ale přetrvávající, neboť histologické a mikrobiologické nálezy naznačovaly přetrvávání zánětu a infekčních agens u všech tří pacientek. Hodnocení pomocí skenovacího elektronového mikroskopu (SEM) zobrazilo zlepšený, ale přetrvávající stav (obr. 2).

Ve snaze zajistit přístup se zvýšenou účinností při léčbě perzistující povahy CE byla pacientkám nabídnuta možnost intrauterinní infuze antibiotik. Všechny pacientky poskytly písemný informovaný souhlas před zahájením léčby intrauterinní infuzí antibiotik. Etická komise kliniky Genesis Athens schválila protokol studie v souladu s Helsinskou deklarací.

Podrobnosti o návrhu strategie týkající se terapeutického protokolu následují. Podle pokynů pro podávání ciproxinu uvedených v doplňkovém ochranném osvědčení antibiotika se doporučuje, aby antibiotická léčba u pacientek hlásících se s pánevním zánětlivým onemocněním (PID) sestávala z 10 dnů léčby. Na základě toho naše léčba obdobně zahrnovala 10 léčebných dnů, resp. Nicméně nitroděložní infuzní léčbu nebylo možné provést v 10 po sobě jdoucích dnech léčby. Každá nitroděložní infuze byla prováděna každé 3 dny z toho důvodu, že při pozorování druhý den po podání byla v dutině stále přítomna tekutina z předchozí infuze, přičemž toto pozorování bylo třetí den odstraněno. Proto byl léčebný cyklus stanoven na dobu jednoho měsíce zahrnující 10 infuzí v tomto časovém rámci. Co se týče objemu použitého na jednu nitroděložní infuzi, každá infuze obsahovala 3-4 ml, což je objem odpovídající maximální kapacitě dutiny. Pokud jde o použitý antibiotický režim, náš protokol zahrnoval roztok pro intravenózní infuzi ciprofloxacinu o koncentraci 200 mg/100 ml. Infuze antibiotika byla prováděna s využitím měkkého katétru pro výměnu embrya o délce 23 cm.

Po ukončení léčby byly pacientky odeslány k opětovnému vyšetření během následující folikulární fáze menstruačního cyklu s biopsií endometria, k histologickému a mikrobiologickému vyšetření -jak bylo popsáno dříve. Přehodnocení poskytlo povzbudivé důkazy o tom, že nitroděložní infuzní léčba antibiotiky byla pacientkami nejen dobře snášena bez výskytu nežádoucích nebo neočekávaných příhod, ale také se jí podařilo významně zmírnit projevy endometritidy. To bylo dále znázorněno na obr. 3. Při zjištění účinnosti léčby a popisu dobré fyziologie a stavu endometria byly pacientky následně vyzvány, aby usilovaly o otěhotnění prostřednictvím přirozeného početí. U všech 3 pacientek došlo k přirozenému početí. Pacientka 1 hlásila spontánní početí 4 měsíce po intrauterinní infuzi. Pacientka 2 přirozeně otěhotněla za 2 měsíce a pacientka 3 za 6 měsíců po léčbě. Pacientka 1 ve věku 35 let měla v anamnéze 6 předchozích neúspěšných pokusů o IVF a 7 let neplodnosti. Pacientka 2 ve věku 38 let měla 3 předchozí neúspěšné pokusy o IVF a 5 let neplodnosti. Pacientku 3 ve věku 33 let provázely 4 předchozí neúspěšné pokusy o IVF a 4 roky neplodnosti. Obě pacientky 1 a 3 hlásí probíhající těhotenství bez komplikací v 19. týdnu a 20. týdnu odpovídajícím způsobem. U pacientky 2 vedlo přirozené početí po intrauterinní léčbě CE k narození dvojčat ve 37. týdnu těhotenství. Jejich příslušná hmotnost byla 2660 g a 2680 g s vynikajícím skóre APGAR.

Důvodem odeslání všech pacientek byla RIF a CE. Závažnost RIF popsaná neúspěšnými pokusy o IVF se pohybovala od 3 do 6 cyklů neúspěšné léčby IVF a roky neplodnosti se pohybovaly od 4 do 7 let. Všechny pacientky ve věku 33-38 let byly podrobeny identickému protokolu léčby zahrnujícímu perorální antibiotický přístup, po němž následovalo první vyhodnocení a následná nitroděložní infuze z důvodu neúspěšné léčby, po níž následovalo závěrečné vyhodnocení potvrzující účinnou léčbu. Je třeba poznamenat, že věk a zatížená reprodukční anamnéza byly jedinými rozlišujícími prvky v této sérii případů.

Všechny hysteroskopie byly provedeny KS. Analýzy SEM byly provedeny v centru Athens Innovative Microscopy (AIM) a příslušné snímky SEM byly vypracovány a poskytnuty YN. Všechny mikrobiologické analýzy provedl NN a všechny intrauterinní infuze antibiotik provedl KS.

.