Abstrakt
Lékové poškození jater (DILI) je nejčastější příčinou akutního selhání jater ve Spojených státech a představuje 10 % případů akutní hepatitidy. Uvádíme jediný známý případ akutního poškození jater vyvolaného difenhydraminem při absenci souběžných léků. U 28letého muže s anamnézou chromozomální translokace 13/14 se objevily horečky, zvracení a žloutenka. Hladiny aspartát-aminotransferázy a alanin-aminotransferázy dosahovaly maximálních hodnot nad 20 000 IU/l, respektive 5 000 IU/l. V průběhu léčby se objevily i příznaky žloutenky. Rozvinula se u něj koagulopatie, ale bez změněného mentálního stavu. Pacient uvedl, že na noc užíval až 400 mg difenhydraminu, bez současného užívání paracetamolu, kvůli nespavosti. Popřel, že by užíval jiné léky, doplňky stravy, antibiotika a bylinné přípravky. Důkladné vyšetření jaterního poškození vyloučilo virovou hepatitidu (včetně A, B, C a E), autoimunitní, toxickou, ischemickou a metabolickou etiologii včetně Wilsonovy choroby. Jaterní biopsie odpovídala DILI bez průkazu ukládání železa nebo mědi. Jako pravděpodobný viník byl určen difenhydramin. Jedná se o první hlášený případ poškození jater vyvolaného difenhydraminem bez současného užívání paracetamolu
1. Úvod
Léky vyvolané poškození jater (DILI) je nejčastější příčinou akutního jaterního selhání ve Spojených státech, představuje téměř 50 % případů a 10 % případů akutní hepatitidy . Mezi další etiologie akutního poškození jater patří virová, autoimunitní, metabolická a ischemická etiologie. Pokud akutní poškození jater přejde do fulminantního jaterního selhání, je spojeno s vysokou úmrtností . Proto je nesmírně důležité rychlé rozpoznání základní etiologie a zahájení léčby. Léky jako paracetamol, antiepileptika a antibiotika jsou dobře známými příčinami DILI; tisíce léků, bylin a toxinů však mohou způsobit idiosynkratické poškození jater. Uvádíme první případ poškození jater vyvolaného difenhydraminem bez současného užívání paracetamolu.
2. Případ
Osmadvacetiletý muž s chromozomální translokací 13/14 v anamnéze a bez předchozího jaterního onemocnění se dostavil do nemocnice se stížnostmi na horečky, nekrvavou emezi a tmavou moč. Anamnéza odhalila požití difenhydraminu 400 mg na noc, užívaného kvůli nespavosti, v průběhu předchozích 4 měsíců; lék byl v nemocnici zkontrolován a bylo potvrzeno, že neobsahuje paracetamol. Popřel užívání bylinných směsí, doplňků stravy, čajů a jakýchkoli jiných léků. Pacient potvrdil ojedinělou konzumaci alkoholu a ojedinělé intranazální užívání kokainu v dávné minulosti. V rodinné anamnéze bylo pozoruhodné možné onemocnění jater vyvolané statiny a dědičný angioedém.
Vitální příznaky při prezentaci byly v mezích normy. Fyzikální vyšetření odhalilo ikterické spojivky, 15 cm jater hmatných 3 cm pod pravým kostním okrajem, nehmatnou slezinu, normální mentální funkce a neurologické vyšetření bez asterixů. Vstupní laboratorní vyšetření odhalila aspartátaminotransferázu (AST) 10 425 IU/l, alaninaminotransferázu (ALT) 2 471 IU/l, alkalickou fosfatázu (ALP) 65 IU/l, celkový bilirubin 2,7 mg/dl (přímo 1,4 mg/dl), INR 2,6 a hladinu hemoglobinu 12,7 g/dl; ostatní laboratorní vyšetření byla normální, včetně kreatininu, glukózy v krvi a laktátu. Byly vyžádány konzultace na hepatologii a toxikologii a bylo zahájeno empirické intravenózní podávání N-acetylcysteinu (NAC). Druhý den se jeho transaminázy a koagulopatie zhoršily: AST 20 176 IU/l, ALT 5 076 IU/l a INR 3,1 (obrázky 1 a), 1 b) a 1 c)). Pacient nevykazoval známky jaterní encefalopatie, ale byl přeložen na jednotku intenzivní péče k podrobnějšímu sledování. Třetí den léčby NAC se transaminázy začaly zlepšovat. Bylo provedeno kompletní vyšetření příčin akutního poškození jater, včetně virové hepatitidy (hepatitidy A, B, C a E), vyšetření na další viry (včetně EBV, CMV, HHV-6 a HIV), autoimunitní vyšetření (ANA, ASMA, AMA, A1AT, IgG a LTK Ab), metabolické vyšetření (ceruloplazmin, měď ve 24hodinové moči, oftalmologické vyšetření na Keyserovy-Fleischerovy kroužky, MRI mozku k posouzení degenerace čočky a vyšetření železa), toxikologické vyšetření moči a SPEP/UPEP byly v normě a neodhalily alternativní etiologii akutního poškození jater pacienta. Ultrazvuk břicha prokázal játra o velikosti 17,4 cm s hladkým obrysem a normální echogenitou s patentní jaterní a portální cévou. Byla mu provedena transjugulární biopsie, která odhalila centrilobulární a přemosťující nekrózu doprovázenou portálním a lobulárním zánětem, což svědčí pro lékové poškození jater (obrázky 2(a) a 2(b)). Rhodaninové barvení na měď a kvantitativní analýza mědi byly negativní, což vyloučilo Wilsonovu chorobu. Barvení na železo neodpovídalo hemochromatóze. Pacient se nakonec z akutního poškození jater zcela zotavil a byl propuštěn domů. Při šestiměsíční ambulantní kontrole byl pacient asymptomatický a uvedl, že se cítí dobře, a opakované testy jaterních funkcí neprokázaly žádné známky jaterního poškození.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a) Vzorek jaterní biopsie při 100násobném zvětšení
(b) Vzorek jaterní biopsie při 400násobném zvětšení
(a) Vzorek jaterní biopsie při 100x zvětšení
(b) Vzorek jaterní biopsie při 400x zvětšení
3. Diskuse
Akutní poškození jater může být způsobeno celou řadou příčin, přičemž u dospělých jsou nejčastější virové a lékové etiologie. Ve Spojených státech je hlavní příčinou akutního jaterního selhání toxicita paracetamolu a idiosynkratická reakce na léky, zatímco v Asii a Evropě je hlavní příčinou virová hepatitida .
Drogové poškození jater zůstává jednou z nejobtížněji stanovitelných diagnóz, ale musí být zvažováno v diferenciální diagnostice každého jaterního poškození . Pacienti by měli být pečlivě vyšetřeni, aby se vyloučily jiné příčiny jaterního onemocnění, včetně virových hepatitid (hepatitidy A, B, C a E), EBV, CMV, HHV-6, autoimunitní hepatitidy a Wilsonovy choroby, pokud je jejich věk nižší než 40 let . Pachatelé mohou zahrnovat léky na předpis i volně prodejné léky, jako jsou antibiotika (nitrofurantoin, isoniazid a trimethoprim/sulfametoxazol), imunomodulační látky (např. infliximab), analgetika (zejména ta, která obsahují paracetamol), antineoplastické látky, antiepileptika a statiny . Kromě toho může být DILI důsledkem požití bylin nebo doplňků stravy . Projevy poškození jater mohou sahat od asymptomatického zvýšení transamináz a/nebo žloutenky (v závislosti na hepatocelulárním nebo cholestatickém vzoru poškození) až po rozvoj akutního jaterního selhání, které se vyznačuje encefalopatií a syntetickou dysfunkcí .
Poškození jater vyvolané léky lze rozdělit do dvou tříd hepatotoxicity související s léky: vnitřní a idiosynkratické. První z nich, kam patří paracetamol, je často závislá na dávce s předvídatelným poškozením jater při hepatotoxických dávkách . Idiosynkratická DILI není závislá na dávce, a je tedy hůře předvídatelná. Předpokládá se, že postihuje především jedince se základní náchylností nebo predispozicí, a proto může mít různou latenci .
V prezentovaném případě bylo zvažováno a vyloučeno více etiologií poškození jater. Jaterní biopsie odpovídala DILI a po zjištění vyčerpávající medikační anamnézy byl jako jediný možný viník identifikován difenhydramin. Ačkoli existují zprávy o tom, že difenhydramin a paracetamol způsobily poškození jater při společném požití, v literatuře nejsou známy žádné předchozí případy, kdy by samotný difenhydramin způsobil DILI. Ačkoli se má za to, že difenhydramin má minimální až žádné hepatotoxické účinky, tento případ naznačuje, že difenhydramin může být hepatotoxický při vysokých dávkách při chronickém užívání (protože pacient užíval nejméně 400 mg denně po dobu více než čtyř měsíců). Bylo hlášeno, že sloučeniny s více než 50% jaterním metabolismem podávané v dávkách vyšších než 50 mg/den byly vystaveny nejvyššímu riziku hepatotoxicity . Difenhydramin podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu, kdy je 50-60 % požitého léku metabolizováno játry předtím, než se dostane do systémového oběhu. Téměř veškerý dostupný lék je metabolizován játry během 24-48 hodin, což zvyšuje riziko poškození jater. Není jasné, zda byla u tohoto pacienta přítomna predispozice k hepatotoxicitě vzhledem k jeho anamnéze balancované chromozomální translokace. Bylo však zjištěno, že určité genetické predispozice hrají roli v riziku DILI. Bylo například prokázáno, že genotypy HLA-1 a HLA-II poskytují zvýšenou náchylnost k DILI u pacientů užívajících amoxicilin-klavulanát .
Shrnem uvádíme případ poškození jater vyvolaného difenhydraminem, aniž by byl současně užíván paracetamol. Ačkoli se dříve nepředpokládalo, že by způsoboval poškození jater, tento případ poukazuje na to, že jakýkoli lék metabolizovaný játry má potenciál vést k poškození jater, pokud je u citlivých jedinců požíván v dostatečně vysokých dávkách a po dostatečně dlouhou dobu.
Souhlas
Pro zveřejnění podrobností o případu včetně obrázků byl získán souhlas pacienta.
Konkurenční zájmy
Neexistuje žádná finanční podpora ani konkurenční zájmy.
Příspěvky autorů
Yunseok Namn je hlavním autorem rukopisu a garantem článku; Yecheskel Schneider je 2. autorem rukopisu; Isabelle H. Cui dosáhla a analyzovala histologický preparát; Arun Jesudian je poradcem.