Podle Maureen Carroll, DVM, DACVIM
angell.org/internalmedicine
Kobalamin neboli vitamin B12 je ve vodě rozpustný vitamin, který je nezbytným kofaktorem mnoha enzymových systémů u lidí i zvířat. Zvířata nejsou schopna kobalamin syntetizovat a jsou závislá na nutričních zdrojích. Nedostatek tohoto velmi důležitého vitaminu je běžný a vyskytuje se pouze v případě, že pacient trpí gastrointestinální malabsorpcí. Kobalamin je nezbytným kofaktorem pro některé enzymové systémy, syntézu nukleových kyselin, metabolismus aminokyselin a krvetvorbu. Pro absorpci kobalaminu v ileu je nutný vnitřní faktor.
Metabolismus kobalaminu:
Jelikož se kobalamin získává pouze příjmem potravy, po požití se váže na transportní protein haptokorrin a následně je dopraven do tenkého střeva k absorpci.
Volný kobalamin se uvolňuje v tenkém střevě a váže se na vnitřní faktor (IF), glykoprotein produkovaný parietálními buňkami žaludku (lidé/pes) a slinivky břišní (psi a výhradně u koček). Komplex kobalaminu a IF se u psů vstřebává receptory v ileu až střední části jejuna a u koček (a lidí) pouze v ileu. Tento membránově vázaný receptor se nazývá kubamový receptor a skládá se ze dvou proteinových podjednotek: jedna je kubilinová (CUBN) podjednotka a druhá je bezamonová (AMN) podjednotka. Po navázání na tyto podjednotky receptoru dochází k endocytóze a kobalamin je absorbován do buňky.
Dvě nejdůležitější intracelulární reakce zahrnující kobalamin jsou znázorněny na následujícím schématu: Jednou z nich je přeměna methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA, ke které dochází v mitochondriích. Druhou je remetylace homocysteinu na methionin, ke které dochází v cytoplazmě.
Defekce kubamového receptoru a jeho přidružených podjednotek nebo defekty v intracelulárním metabolismu kobalaminu mohou také vést k malabsorpci a nedostatku.
Stavy spojené s nedostatkem kobalaminu
Genetické defekty byly zjištěny u mnoha plemen psů, včetně bíglů, border kolií, šarpeje, obřích kníračů a australských ovčáků. Defekt byl zjištěn například u bíglů a border kolií: V tomto případě se jedná o 2 nezávislé mutace v genu Cubilin. Kongenitálně postižení shar pejsci trpí defektem v intracelulárním metabolismu kobalaminu. Obří knírači mají defekt v genu AMN. U lidí je Imerslundův-Gräsbeckův syndrom (IGS) defektem jedné z podjednotek genu – kubilinu nebo AMN. U koček nebyly identifikovány vrozené defekty metabolismu kobalaminu související s plemenem.
Deficit kobalaminu je pozorován u několika onemocnění, mj: Zánětlivé onemocnění střev, lymfom trávicího traktu, střevní dysbióza, exokrinní pankreatická insuficience, syndrom krátkého střeva, pankreatitida a také v případech gastrinomu, protože ten může ovlivnit jak žaludeční, tak pankreatickou sekreci vnitřního faktoru.
Klinické příznaky nedostatku kobalaminu:
Deficit kobalaminu u lidí může vést k neprospívání, perniciózní anémii (normocytární/neregenerativní), proteinurii a neurologickému poškození (u lidských kojenců). U psů může mít vrozený nedostatek kobalaminu za následek klinické abnormality včetně neprospívání, špatné tělesné kondice, hubnutí, neschopnosti přibírat na váze, kachexie, letargie, slabosti, anorexie, průjmu, zvracení, dysfagie, orálních ulcerací, abnormalit krvetvorby (neregenerativní anémie, neutropenie) a proteinury. Příznaky se mohou objevit již ve věku 6-12 týdnů, přičemž případy jsou klinicky identifikovány u pacientů až do věku 3-4 let.
U border kolií existují kazuistiky popisující vrozenou dysfunkci jater, která histologicky reaguje na suplementaci kobalaminem, jakmile je zjištěn jeho nedostatek. Hyperhomocysteinémie (viz schéma) může u myší způsobit poškození jater oxidativním stresem, stresem endoplazmatického retikula a aktivací prozánětlivých faktorů. Při chronických zánětlivých stavech produkují hvězdicovité buňky kolagen, který se při chronickém poškození jater ukládá jako jemná síť retikulinu v prostoru Disse. To může mít za následek infiltraci zánětlivých buněk a známky hepatitidy a potenciálně mírné fibrózy.
Získané formy nedostatku kobalaminu se obvykle projevují gastrointestinálními příznaky; krevní dyskrázie jsou neobvyklé. Příležitostně jsou hlášeny neurologické příznaky (slepota u koček), které jsou však neobvyklé.
Diagnostika nedostatku kobalaminu:
Existuje více metod diagnostiky nedostatku kobalaminu, od prostého měření hladiny kobalaminu v séru až po stanovení hladiny homocysteinu a kyseliny methylmalonové (MMA) v séru a také stanovení hladiny MMA v moči. Vzhledem k povaze genetické vady mohou mít psi plemene Shar Peis nejen nedostatek kobalaminu, ale také 10x vyšší hladinu kyseliny methylmalonové v séru než ostatní psi/plemeny s nedostatkem kobalaminu (opět viz schéma/mitochondriální dráha). U koček zvýšené koncentrace kyseliny methylmalonové v séru ve skutečnosti přesněji odrážejí nedostatek kobalaminu než měření samotného kobalaminu. Proto u koček, u kterých lze mít podezření na nedostatek kobalaminu, s kobalaminem naměřeným v referenčním rozmezí, může být vyšetření hladiny MMA diagnostickým důkazem nedostatku. Výskyt nedostatku kobalaminu u koček s lymfomem trávicího traktu je vyšší než u koček se zánětlivým onemocněním střev.
Léčba
Léčba nedostatku kobalaminu je velmi jednoduchá a lze se o ni pokusit jako o jedinou terapii nebo ve spojení s léčbou základního chorobného procesu. U některých psích pacientů jsem zaznamenal reakci na samotnou suplementaci kobalaminem, která vyřešila jejich základní příznaky spojené s enteropatií. Je také dobře známo, že hypokobalaminemické kočky s IBD nebo lymfomem trávicího traktu mají lepší reakce na medikamentózní léčbu chorobného procesu, pokud je suplementace kobalaminem součástí léčebného režimu.
Publikovány byly subkutánní a perorální cesty, přičemž cesta byla určena na základě patologie u pacienta. Například pacienti se syndromem krátkého střeva, zejména pokud je postiženo ileum, by vyžadovali subkutánní injekce B12, protože oblast vstřebávání B12 probíhá převážně v ileu. U ostatních pacientů byl nedávno publikován článek, který zkoumal perorální suplementaci B12 u psů s chronickými enteropatiemi a zjistil, že touto cestou podávání lze dosáhnout normálních hladin. Zkušenosti ukázaly, že u koček užívajících perorální kobalamin lze časem dosáhnout normálních sérových hladin.
Psi
Orální dávkování: při tělesné hmotnosti 1-10 kg se podává ¼ tablety 1 mg denně; 10-20 kg ½ tablety 1 mg denně, >20 kg dostává 1 tabletu denně.
Subkutánní dávkování:
Subkutánní dávkování: Kočky:
Orální dávkování: 250 – 1200 µg jednou týdně po dobu 6 týdnů, poté každý měsíc na základě následných hladin kobalaminu
Kočky:
Orální dávkování:
250 µg subkutánně jednou týdně po dobu 6 týdnů, poté měsíčně na základě následného vyšetření.
Shrnutí:
Nedostatek kobalaminu u psů a koček by měl být podezřelý a testován u všech pacientů s anamnézou enteropatie, onemocnění pankreatu a onemocnění jater u koček. Mladí psi, zejména psi výše popsaných plemen, by měli být testováni na vrozený nedostatek kobalaminu, pokud jsou zjištěny nevysvětlitelné příznaky z oblasti gastrointestinálního traktu, hematologie, jater, ledvin nebo neprospívání.
Genetické testování je k dispozici pro border kolie, bígly, australské ovčáky a obří knírače. Mezi organizace, které přijímají vzorky k testování, patří Paw Print Genetics, Genomia, PennGen a Laboklin.
Suplementace je velmi jednoduchá a ve většině případů může časem vést k normálním sérovým hladinám.
Pro více informací kontaktujte Angell’s Internal Medicine Service na telefonním čísle 617-541-5186 nebo [email protected].
- J Vet Intern Med 2014;28:666-671 Degenerativní onemocnění jater u mladých bíglů s dědičnou
malabsorpcí kobalaminu v důsledku mutace v genu pro kubilin
P.H. Kook, M. Drogem € uller, T. Leeb, J. Howard a M. Ruetten - J Vet Intern Med 2014;28:356-362 Selektivní střevní malabsorpce kobalaminu s proteinurií
(Imerslund-Gr€ asbeckův syndrom) u mladých bíglů J.C. Fyfe, S.L. Hemker, P.J. Venta, B. Stebbing a U. Giger - The Veterinary Journal 197 (2013) 420-426 Koncentrace homocysteinu a kyseliny methylmalonové v séru u psů plemene Chinese Shar-Pei s nedostatkem kobalaminu Niels Grützner a,, Romy M. Heilmann a, Kenneth C. Stupka a, Venkat R. Rangachari a, Katja Weber a,
Andreas Holzenburg b,c, Jan S. Suchodolski a, Jörg M. Steiner a
4.Vet Clin Pathol. March 2013;42(1):61-5.
Vyhodnocení genu MYC_CANFA u čínských šarpejek s nedostatkem kobalaminu.
Niels Grützner 1, Micah A Bishop, Jan S Suchodolski, Jörg M Steiner
- Vet Intern Med 2013;27:1056-1063 Vztah sérového kobalaminu ke koncentraci kyseliny methylmalonové
a klinickým proměnným u koček
P. Worhunsky, O. Toulza, M. Rishniw, N. Berghoff, C.G. Ruaux, J.M. Steiner a K.W. Simpson - 25th ECVIM-CA Congress, 2015
Oral Cobalamin Supplementation in Cats with Hypocobalaminemia
- Toresson1; J.M. Steiner2; J. Suchodolski2; M. Göransson1; L. Elmgren1; T. Spillmann3
- J Vet Intern Med. 2016 Jan-Feb;30(1):101-7.
Orální suplementace kobalaminem u psů s chronickou enteropatií a hypokobalaminémií.
Jazyk: Toresson 1, J M Steiner 2, J S Suchodolski 2, T Spillmann 1
.