 Abstrakt |
Cowdenův syndrom (CS) je vzácná autozomálně dominantní multisystémová genodermatóza, která obvykle postihuje kůži, ústní sliznici, štítnou žlázu, prsa a gastrointestinální trakt. Je charakterizována pozdním nástupem ve 2. nebo 3. dekádě života, mimořádným potenciálem k maligní transformaci, zejména prsu a štítné žlázy, a identifikovatelnou zárodečnou mutací. V 80 % případů je mutován lidský tumor supresorový gen, fosfatáza a tenzin homolog (PTEN); zbytek případů tvoří mutace zahrnující geny KILLIN, SDH B/D, PIK3CA a AKT1. Její klinické příznaky jsou nejen „základními perlami“ pro včasnou a přesnou diagnózu CS, ale také pomáhají včas odhalit neoplazii, protože o několik let předcházejí rozvoji rakoviny. Popisujeme první indickou a třetí světovou zprávu o polydaktylii s CS, podáváme přehled této jednotky s důrazem na nedávný klinický vývoj a zdůrazňujeme pravidelný a důkladný screening pro včasnou identifikaci a léčbu potenciálně maligních výrůstků. Navrhli jsme také základní rutinní vyšetření i podrobný screeningový program pro tyto pacienty.
Klíčová slova:
Klíčové slovo: Cowdenův syndrom, genodermatóza, syndrom mnohočetného hamartomu, fosfatázový a tenzinový homolog, KLLN (Killin), syndrom hereditární predispozice k rakovině
Jak citovat tento článek:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowdenův syndrom: Couddenův syndrom: zpráva o případu, aktualizace a návrh diagnostických a sledovacích postupů. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Jak citovat tuto adresu:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Cowdenův syndrom: Case report, update and proposed diagnostic and surveillance routines [Kazuistika, aktualizace a návrh diagnostických a sledovacích postupů]. Indian J Dermatol 2015 ;60:255-9. Dostupné z: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
Co bylo známo?
- Cowdenův syndrom (CS) je vzácná autozomálně dominantní multisystémová komplexní genodermatóza, většinou způsobená mutacemi PTEN
- Má pozoruhodné maligní asociace, které vyžadují agresivní screening.
| Úvod |
 |
Cowdenův syndrom (CS), dokumentovaný od roku 1963, je vzácný autozomálně dominantní multisystémový hamartomatózní syndrom s predispozicí k rakovině s neúplnou penetrancí, s variabilní expresivitou a mutací genu PTEN (phosphatase and tensin homolog), jehož slizniční projevy, prakticky univerzální, se vyvíjejí pomalu a mohou být následovány nesčetnými postiženími kteréhokoli/více orgánů/systémů – časté jsou postižení štítné žlázy, prsu, skeletu a gastrointestinálního traktu – a končí vznikem rakoviny, alespoň jedné, u 40 % pacientů. Zde je popsán případ CS s charakteristickými mukokutánními papulami, strumy, syndaktylií a vzácnou asociací polydaktylie, která byla dříve dokumentována pouze dvakrát. Salient features and recent advances of CS are briefly review and a baseline workup and surveillance routine proposed.
| Kazuistika |
|
U 41leté ženy se od 5 let objevují četné vyvýšené solidní léze na krku, v podpaží, tříslech a na čele. Narodila se s nadpočetným prstem na pravé ruce a na levé noze, první z nich jí byl chirurgicky amputován před dvaceti lety. Před 2 lety podstoupila subtotální tyreoidektomii pro multinodulární strumu. Fyzikální vyšetření odhalilo bledost, makrocefalii, syndaktylii (pravý 2. a 3. prst; levý prostředníček a prsteníček) a polydaktylii levé nohy a pahýl po amputaci přiléhající k pravému malíčku. Dermatologické vyšetření odhalilo mnohočetné papuly na čele, kožní značky na krku, v podpaží a v tříslech, po jednom verukózním uzlíku nad dorzou levého prostředníčku a pravého prsteníčku, jizvu na krku ve střední linii (po tyreoidektomii) a „dlážděný“ jazyk s koalescentními papulami. Diagnostikována jako případ CS byla vyšetřena: Hemotologické vyšetření bylo normální s výjimkou hemoglobinu (9 gm%); biopsie akrálního uzlu: Vyšetření: výrazná hyperkeratóza, akantóza a papilomatóza; zobrazovací vyšetření (ultrazvuk břicha a pánve, rentgen hrudníku, EKG, MRI mozku a echokardiografie) a některá speciální vyšetření (endoskopie horního zažívacího traktu, kolonoskopie a mamografie): Normální. Testování na mutaci genu PTEN nebylo možné. Akrochordony a obličejové papuly byly elektrokauterizovány, akrální uzliny byly vyříznuty a bylo doporučeno každoroční sledování.
 |
Obrázek 1: Oboustranná syndaktylie (2. a 3. prst) a jednostranná polydaktylie (levá noha) Klikněte zde pro zobrazení |
 |
Obrázek 2: Četné papuly barvy kůže nad čelem Klikněte zde pro zobrazení |
 |
Obrázek 3: Mnohočetné hyperpigmentované kožní značky nad krkem Klikněte zde pro zobrazení |
 |
Obrázek 4: „Dlažební vzhled“ jazyka Klikněte zde pro zobrazení |
| Diskuse |
|
Původně tuto entitu popsal Costello, Lloyd a Dennis ji však definovali a pokřtili ji podle Rachel Cowdenové, své pacientky, která zemřela na rakovinu prsu.
Detekovatelná zárodečná mutace nádorového supresoru PTEN přítomného na chromozomu 10q23.3 a ztráta funkce výsledného proteinu způsobující nekontrolovaný růst buněk prostřednictvím dráhy fosfoinositol-3-kinázy/AKT se vyskytuje u 80 % pacientů, kteří splňují diagnostická kritéria CS. Gen pro sukcinátdehydrogenázu B/D (SDHB/D) se vyskytuje u ~ 10 % pacientů. Nedostatečná exprese genu PTEN nebo KILLIN – nového nádorového supresorového genu regulovaného TP 53, který je umístěn společně s genem PTEN a funguje podobně jako on, ale transkribuje se opačným směrem – může být příčinou většiny zbývajících případů CS v důsledku ztráty funkce jinými mechanismy, například hypermetylací. S nedávným objevem genů pro katalytickou podjednotku fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát-3-kinázy alfa (PIK3CA) a AKT1 je v současné době genů pro CS šest, avšak geny PTEN, KILLIN a SDHB/D představují 92 % případů. ,
Diagnostická kritéria pro CS původně navrhli Salem a Steck v roce 1983. Mezinárodní Cowdenovo konsorcium (1995) doporučilo revidovanou klasifikaci ke zjištění rodin CS, ke které byly v roce 2000 přidány karcinom endometria a karcinom ledviny.
Předem popsané množství lézí, zejména mukokutánních, které se vyvíjejí pomalu, ukládá dermatologovi podezření na tento syndrom a zahájení včasného vyšetření a agresivního screeningu.
Mukokutánní projevy, které jsou patrné u 99-100 % pacientů, sahají od obličejových papul, obvykle trichilemmomů, akrálních keratóz (70 %), bodových palmoplantárních jamek (40 %) , akrochordonů (15 %) až po podkožní lipomy; vyskytují se i méně charakteristické dyspigmentární, atrofické, cystické a dystrofické léze nehtů a také benigní nádory. , Lineární Cowdenův névus, neorganoidní epidermální névus charakteristicky spojený se segmentálním CS typu 2, byl nedávno (2007) stanoven jako samostatná jednotka. Vyskytují se bazaliom, Merkelovy buňky a spinocelulární karcinom. Ústní léze (v 83 %) se obvykle vyskytují jako koalescentní bílé lingvální papuly dávající „dlaždicový vzhled“.
Extrakutánní projevy se vyskytují přibližně v 90 %, nejčastěji (67 %) zahrnují štítnou žlázu v podobě koloidní strumy, cysty tyreoglosálního vývodu, tyreoiditidy (3 %), hypo-/hypertyreózy, adenomu a karcinomu (12 %). ,,,
Skeletální abnormality se projevují u jedné třetiny pacientů; makrocefalie, nejrozšířenější (80 %) a polydaktylie, neobvyklá, dříve hlášená jen dvakrát; , dalšími jsou vysoké klenuté patro (15 %), adenoidní facies, kyfoskolióza, kostní cysta a syndaktylie. ,
Postižení prsu bylo hlášeno v 50-76 %; ,, většinou fibroadenom (80 %) a fibrocystóza (60 %), ta se obvykle před rakovinou event. jako nádor vyskytla u 36 % postižených žen. Vysoké (85%) celoživotní riziko vzniku v mladém (průměrně čtyřicetiletém) věku a častý oboustranný (25%) výskyt karcinomu prsu nařizuje přísné sledování a případnou profylaktickou mastektomii. ,
Gastrointestinální (GI) endoskopie zobrazuje polypy (v 85 %), častěji kolorektální; patologicky: Převážně hamartomatózní , ale s 16% celoživotním rizikem získání kolorektálního karcinomu.
Léčba může být pouze symptomatická nebo estetická po vysokém indexu podezření a důkladném vyšetření (navrženém v ) umožňuje včasnou diagnózu CS. Slizniční léze promptně reagují na systémový acitretin, ale při přerušení léčby recidivují. Obličejové papuly byly vyzkoušeny při všech modalitách léčby bradavic. Budoucí možnosti léčby se zaměřují na obnovení molekulárních drah spojených s PTEN. Podle studie, kterou v říjnu 2012 dokončil americký Národní institut pro rakovinu, může být spásné včasné zacílení na protein mTOR (mammalian target of rapamycin) a potlačení přehnané dráhy PI3K/Akt včasným podáním rapamycinu. Byla prokázána role vitaminu E jako protinádorového doplňku a preventivního prostředku u pacientů s CS s mutacemi SDH.
 |
Tabulka 1: Navrhované základní vyšetření u Cowdenova syndromu Klikněte zde pro zobrazení |
Jelikož slizniční projevy CS předcházejí vzniku rakoviny o několik let, může dermatologické poradenství poskytnout těmto pacientům možnost odborného vyšetření pro prevenci rakoviny. Navrhujeme screeningový postup převzatý z doporučení National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (aktualizace 2010), modifikovaný dřívějším – ve 21 letech – zahájením každoroční mamografie/MRI prsu, USG štítné žlázy od 10 let v souladu s doporučeními Reigert-Johnson et al. a profylaktickou hysterektomií a tyreoidektomií.
 |
Tabulka 2: Navrhovaný rutinní screening Cowdenova syndromu Klikněte zde pro zobrazení |
Genetické vyšetření genových aberací pomůže při léčbě rakoviny, např. u pacientů s hypermetylací KILLIN, u nichž existuje vyšší výskyt rakoviny prsu (3krát) a ledvin (>2krát) než u pacientů s mutací PTEN, může pacientům umožnit informovaně rozhodnout, kdy mají zahájit sledování rakoviny a zda mají zvážit profylaktické operace. Osoby s mutacemi SDH mohou potenciálně profitovat z přídavného vitaminu E. Navzdory vysokému výskytu sporadických mutací v CS – jak tomu bylo i v našem případě – by mělo být genetické testování doporučeno i příbuzným prvního stupně.
| Závěr |
|
Stejně jako náš pacient se většina z nich dostaví pouze kvůli estetickému řešení svých slizničních lézí, což dermatologovi poskytuje příležitost. Proto vzbuzení našeho podezření, vhodné vyšetření a agresivní screening, jak je navrhováno, pomohou dospět k včasné diagnóze, a tím usnadní úspěšnou léčbu.
|
|
|
|
Lee HR, Moon YS, Yeom CH, Kim KW, Chun JY, Kim HK, et al. Cowdenova choroba – zpráva o prvním případu v Koreji a přehled literatury. J Korean Med Sci 1997;12:570-5.
|
|
|
Masmoudi A, Chermi ZM, Marrekchi S, Raida BS, Boudaya S, Mseddi M, et al. Cowdenův syndrom. J Dermatol Case Rep 2011;5:8-13.
|
|
|
Guimaraes PB, Branco AA, Carvalho E, Lima FE, Almeida JR, Santos JB et al. Cowdenův syndrom: Nová kazuistika. An Bras Dermatol 2002;77:711-20.
|
|
|
Ngan V. Cowdenova choroba]. 2004. Dostupné z: http://www.dermnetnz.org/systemic/cowden .
|
|
|
Buxbaum JD, Cai G, Chanste P, Nygren G, Goldsmith J, Reichert J, et al. Mutation screening of the PTEN gene in patients with autism spectrum disorders and macrocephaly. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2007;144B: 484-91.
|
|
|
Bennett KL, Mester J, Eng C. Germline epigenetic regulation of KILLIN in Cowden and Cowden-like syndrome. JAMA 2010;304:2724-31.
|
|
|
Orloff MS, He X, Peterson C, Chen F, Chen JL, Mester JL, et al. Germline PIK3CA and AKT1 Mutations in Cowden and Cowden-like Syndromes. Am J Hum Genetics 2013;92:76-80.
|
|
|
Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: Revidovaná diagnostická kritéria. J Med Genet 2000;37:828-30.
|
|
|
Williard W, Borgen P, Bol R, Tiwari R, Osborne M. Cowdenova choroba. Zpráva o případu s analýzami na molekulární úrovni. Cancer 1992;69:2969-74.
|
|
|
Trufant JW, Greene L, Cook DL, McKinnon W, Greenblatt M, Bosenberg MW. Ganglioneuromatózní polypóza tlustého střeva a metastatický adenokarcinom v rámci Cowdenova syndromu: A case report and literature review. Hum Pathol 2012;43:601-4.
|
|
|
Capitan Canadas LM, Salinas Sanchez JL, Martinez Castillo SL, Labrot Moleón IL, Durán Moreno D, Sánchez López D, et al. Multiple oral fibropapillomatosis as an initial manifestation of Cowden Syndrome. Kazuistika. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E319-24.
|
|
|
Riegert-Johnson DL, Gleeson FC, Roberts M, Tholen K. Rakovina a Lhermitte-Duclosova choroba jsou časté u pacientů s Cowdenovým syndromem. Hered Cancer Clin Pract 2010;8:6.
|
|
|
Leao JC, Batista V, Guimaraes PB, Belo J, Porter SR. Cowdenův syndrom postihující ústa, gastrointestinální a centrální nervový systém: Coudenův syndrom a nervový systém: kazuistika a přehled literatury. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2005;99:569-72.
|
|
|
Ni Y, Eng C. Vitamin E chrání před peroxidací lipidů a zachraňuje nádorové fenotypy u lymfoblastových buněk odvozených od pacientů s cowdenovým/cowdenovým syndromem se zárodečnými variantami SDHx. Clin Cancer Res 2012;18:4954-61.
|
|
|
National Comprehensive Cancer Network. Genetické/rodinné hodnocení vysokého rizika. Breast and Ovarian v. 1. 2010. Dostupné z: http://www.jnccn.org/content/8/5/562.full.pdf+html .
|
|
|
Milas M, Mester J, Metzger R, Shin J, Mitchell J, Berber E, et al. Should patients with Cowden syndrome undergraduate prophylactic thyroidectomy? Surgery 2012;152:1201-10.
|
Co je nového?
- Po objevení nových genů citlivosti na CS se jejich počet zvýšil na šest, nyní včetně PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA a AKT1
- Odhalení nových genů v patogenezi CS vedlo na cestu k novým léčebným modalitám, jako je vitamin E, a pomůže poukázat na pacienty vhodné pro genetické poradenství
- Sirolimus pro léčbu hamartomů u CS
- Základní rutinní vyšetření pro nově diagnostikované pacienty s CS
- Agresivní rutinní screening na základě nedávného výskytu různých druhů rakoviny u CS
- První indická a třetí světová zpráva o polydaktylii s CS.
Obrázky
, , ,
.