Klinický význam
Jak již bylo zmíněno, GAG hrají zásadní roli v mnoha fyziologických procesech probíhajících v celém těle. Níže bude shrnut klinický význam jednotlivých tříd GAG. Upozorňujeme, že uvedené informace jsou stručné a nepředstavují všechny fyziologické procesy, kterých se GAG účastní.
Kyselina hyaluronová
HA je všudypřítomná v tělesných tkáních a je nejznámější svou schopností přitahovat molekuly vody. Díky vysoce polární struktuře je HA schopna vázat 10000násobek své vlastní hmotnosti ve vodě. Díky této vlastnosti hraje klíčovou roli při lubrikaci synoviálních kloubů a procesech hojení ran. Lékaři používají HA také exogenně na podporu regenerace tkání a obnovy kůže a prokázali pro tento účel bezpečnost a účinnost. HA se používá v různých kosmetických přípravcích a vykazuje slibnou účinnost při podpoře napnutí a pružnosti pokožky a zlepšování estetických výsledků. Kromě schopnosti vázat vodu bylo také prokázáno, že se HA podílí na podpoře a inhibici angiogeneze, a tudíž se podílí na procesu karcinogeneze.
Heparan sulfát/Heparin
Heparan sulfát je jedním z nejlépe prostudovaných GAG vzhledem k jeho mnoha rolím a potenciálnímu využití jako farmakologického cíle pro léčbu rakoviny. Mezi pozoruhodné funkce heparan sulfátu patří organizace extracelulární matrix (ECM) a modulace signalizace buněčných růstových faktorů tím, že působí jako most mezi receptory a ligandy. V extracelulární matrix heparan sulfát interaguje s mnoha sloučeninami, včetně kolagenu, lamininu a fibronektinu, a podporuje tak adhezi buněk k buňkám a buněk k extracelulární matrix. V případě malignit, jako je melanom, vede degradace heparan sulfátu v extracelulární matrix působením enzymu heparanázy k migraci maligních buněk a metastazování. Tento mechanismus činí z heparanázy a heparan sulfátu životaschopné farmakologické cíle pro prevenci metastazování rakoviny.
Heparan sulfát hraje také klíčovou roli v signalizaci buněčných růstových faktorů. Jeden příklad této role zahrnuje interakci heparan sulfátu s fibroblastovým růstovým faktorem (FGF) a receptorem pro fibroblastový růstový faktor (FGFR). Heparan sulfát usnadňuje tvorbu komplexů FGF-FGFR, což vede k signální kaskádě, která vede k buněčné proliferaci. Stupeň sulfatace heparan sulfátu ovlivňuje tvorbu těchto komplexů. Například proliferace melanomových buněk se stimuluje působením vysoce sulfatovaného heparan sulfátu na FGF.
Heparin představuje nejstarší rozpoznanou biologickou roli GAG pro jeho použití jako antikoagulantu. Mechanismus této role zahrnuje jeho interakci s proteinem antitrombinem III (ATIII). Interakce heparinu s ATIII způsobuje konformační změnu ATIII, která zvyšuje jeho schopnost fungovat jako inhibitor serinových proteáz koagulačních faktorů. Byly studovány různé molekulové hmotnosti heparinu, které vykazují různou klinickou intenzitu antikoagulace .
Chondroitin sulfát
Chondroitin sulfát je historicky známý pro své klinické použití jako lék modifikující osteoartritidu (DMOAD). Klinické studie dokumentovaly jeho potenciál pro symptomatickou úlevu od bolesti i strukturálně modifikační účinek u osteoartrózy (OA) na základě radiografických nálezů kloubů. Existuje více mechanismů, kterými je chondroitin sulfát zodpovědný za tyto klinické účinky. Vlastnosti chondroitin sulfátu zmírňující bolest u OA souvisejí s jeho protizánětlivými vlastnostmi, které způsobují útlum dráhy nukleárního faktoru-kappa-B (NF-kappa-B), která je u OA nadměrně aktivní.
Jedna z hlavních patofyziologických příčin OA souvisí se ztrátou chondroitin sulfátu z kloubní chrupavky v kloubech, což vede k zánětu a katabolismu chrupavky a subchondrální kosti. Strukturu modifikující role chondroitin sulfátu u OA je dána jeho úlohou při stimulaci tvorby kolagenu typu II a PG jak v kloubní chrupavce, tak v synoviální membráně. Tento anabolický účinek chondroitin sulfátu zabraňuje dalšímu poškozování tkání a remodelaci synoviálních tkání.
Keratan sulfát
Keratan sulfát byl dobře prozkoumán pro svou funkční roli v rohovce i v nervovém systému. Rohovka tvoří nejbohatší známý zdroj keratan sulfátu v těle, následuje mozková tkáň. Úloha keratan sulfátu v rohovce zahrnuje regulaci rozestupu kolagenních vláken, která je nezbytná pro optickou jasnost, a také optimalizaci hydratace rohovky během vývoje na základě interakce s molekulami vody. Stejně jako u jiných GAG určuje stupeň sulfatace keratansulfátu jeho funkční stav. Abnormální vzorce sulfatace keratan sulfátu způsobené specifickými genetickými mutacemi vedou ke zvýšené neprůhlednosti rohovky a následným poruchám zraku.
Bylo také prokázáno, že keratan sulfát hraje důležitou regulační roli při vývoji nervové tkáně. Různé podskupiny keratan sulfátu v mozku mají klíčovou roli pro stimulaci růstu mikrogliálních buněk a podporu opravy axonů po poranění. Abakan je příkladem typu keratan sulfátu pozorovaného v mozkové tkáni, který slouží k blokování neurální vazby, která vyznačuje hranice růstu neuronů ve vyvíjejícím se mozku.
Závěrem lze říci, že glykosaminoglykany (GAG), mají v organismu široce rozšířené funkce. Hrají klíčovou roli v procesu buněčné signalizace, včetně regulace buněčného růstu, proliferace, podpory buněčné adheze, antikoagulace a opravy ran.