Vliv na americkou diplomacii
Websterovým hlavním úkolem při jeho prvním jmenování ministrem zahraničí bylo vyjednat řadu dlouhodobých sporů s Velkou Británií. Pomohl dosáhnout přelomové anglo-americké smlouvy Webster-Ashburton z roku 1842. Tato smlouva upravila hranici na Maine, zvýšila zapojení USA do potlačování obchodu s africkými otroky a obsahovala doložku o vydávání osob, která se stala vzorem pro budoucí smlouvy. Dohoda také zahájila éru sbližování obou národů a umožnila vládě USA soustředit se na expanzi na západ.
Webster rozšířil diplomatickou ochranu amerických misionářů v zahraničí a Monroeovu doktrínu přenesl na Havajské ostrovy.
V roce 1843 odstoupil z funkce ministra kvůli finančním potížím a neshodám s prezidentem Tylerem ohledně anexe Texasu, proti níž Webster ostře vystupoval.
Poté, co prezident Fillmore v roce 1850 přivedl Webstera zpět do funkce ministra zahraničí, věnoval Webster značnou pozornost domácím záležitostem, jako byl kompromis z roku 1850 a zákon o uprchlých otrocích.
Nediplomaticky vyvolal roztržku s Rakouským císařstvím svou tzv. hülsemanskou nótou (pojmenovanou podle rakouského chargé ve Spojených státech J. G. Hülsemana). Webster chtěl vysvětlit americkou podporu uherské nezávislosti, ale jeho nóta ostře kritizovala evropský monarchismus.
V jistém kontrastu s tím později obhajoval právo španělské koruny chránit svou kubánskou kolonii před americkými filibustérskými výpravami.
Webster pokračoval v krocích směřujících ke zlepšení angloamerických vztahů. Úspěšně radil britské vládě, aby se vzdala svých protektorátů a některých geografických nároků ve Střední Americe. Nenašel však úspěch u mexické vlády, která zablokovala Spojenými státy podporovanou výstavbu železnice přes Tehuantepecký průliv.
Webster zemřel v době, kdy zastával funkci ministra zahraničí a pracoval na řadě prozíravých záležitostí, včetně snahy o rozšíření amerického obchodu v Asii.