Antagonisté receptorů 5-HT3 (blokátory serotoninu)

• Úvod
• Jak fungují léky blokující serotonin
• Jaké jsou různé typy léků blokujících serotonin?
  • Léky blokující serotonin první generace
  • Léky blokující serotonin druhé generace
• K čemu se používají léky blokující serotonin?
  • Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV)
  • Nevolnost a zvracení vyvolané zářením (RINV)
  • Pooperační nevolnost a zvracení (PONV)
• Jaké jsou vedlejší účinky užívání léků blokujících serotonin?
• Jsou léky blokující serotonin v interakci s jinými léky?

Úvod

Antagonisté 5-hydroxytryptaminových receptorů (5-HT3 RA) jsou skupinou léků, které se používají ke kontrole nevolnosti a zvracení. Svůj název získaly díky své schopnosti blokovat 5-hydroxytryptamin (známý také jako serotonin) z aktivace nervů, které vyvolávají reflex zvracení. 5-HT3 RA neboli blokátory serotoninu byly původně objeveny v 90. letech 20. století a jsou jedním z nejnovějších typů léků proti zvracení na trhu. Účinnost těchto léků způsobila revoluci v léčbě nevolnosti a zvracení, zejména u osob podstupujících chemoterapii nebo radioterapii a v léčbě nevolnosti a zvracení po operaci.
V současné době je v Austrálii na trhu pět serotoninových blokátorů pro léčbu nebo prevenci nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií (CINV), včetně dolasetronu (Anzemet), granisetronu (Kytril), ondansetronu (Zofran), tropisetronu (Navoban) a palonosetronu (Aloxi). Tyto léky působí tak, že blokují působení serotoninu na nervy, které přenášejí impulzy ke zvracení ze střev do mozku.
Přestože mají různé chemické složení a různé absorpční profily, většina léků v této skupině je stejně účinná. Výše uvedené blokátory serotoninu jsou velmi dobře snášeny s minimálními vedlejšími účinky. Tyto léky je obecně bezpečné užívat s jinými léky na předpis, ale před současným užíváním dvou léků je vždy vhodné prodiskutovat možné interakce s lékařem nebo lékárníkem.

Jak fungují léky blokující serotonin?

Zvracení a nevolnost jsou vyvolány složitou cestou, která zahrnuje několik kroků. V konečném důsledku tato dráha zahrnuje aktivaci oblasti v mozku známé jako „centrum pro zvracení“. Toto centrum je zodpovědné za koordinaci signálů z těla, jejich zpracování a aktivaci reflexu zvracení. Centrum pro zvracení přijímá signály z různých částí mozku, kromě žaludku a hrdla také z centra pro rovnováhu.
Serotonin (5-HT3) je chemický posel odpovědný za přenos signálů pro zvracení. Činí tak vazbou na receptory umístěné na nervech v žaludku a mozku, které přenášejí impulsy do centra pro zvracení.
Předpokládá se, že chemoterapie a radioterapie vyvolávají zvracení poškozením buněk vystýlajících střeva. Tyto buňky pak uvolňují serotonin v nich uložený, který se následně váže na nervy, které přenášejí impuls vyvolávající zvracení ze žaludku do centra pro zvracení. Jakmile tento signál dorazí do centra pro zvracení, serotonin aktivuje další nervy, které se podílejí na aktivaci reflexu zvracení.
Nevolnost a zvracení po operaci jsou méně známé, ale pravděpodobně jsou důsledkem řady různých faktorů včetně použitého anestetika, typu a délky trvání operace a faktorů souvisejících s jednotlivcem. Z nich se za nejsilnější rizikový faktor považují některé typy anestetik.

Další informace o žaludku, krku a střevech naleznete v článku Anatomie trávicí soustavy.

Jaké jsou různé typy léků blokujících serotonin

V Austrálii je v současné době na trhu pět blokátorů serotoninu, včetně dolasetronu (Anzemet), granisetronu (Kytril), ondansetronu (Zofran), tropisetronu (Navoban) a palonosetronu (Aloxi). Palonosetron, schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2003, je nejnovějším blokátorem serotoninu a je považován za látku druhé generace, protože má jinou chemickou strukturu a působí poněkud odlišným způsobem než ostatní látky.
Blokátory serotoninu první generace
Dolasetron, granisetron, ondansetron a tropisetron se nazývají blokátory serotoninu první generace. Přestože mají odlišnou chemickou strukturu a vstřebávání v těle, všechny léky první generace působí stejným způsobem a mají podobné nežádoucí účinky.
O serotoninových blokátorech první generace bylo provedeno obrovské množství výzkumů, jejichž výsledkem jsou následující klíčové body:

• Různé léky blokující serotonin jsou stejně účinné, a proto je lze používat zaměnitelně;
• Tyto léky jsou dobře snášeny a mají málo nežádoucích účinků;
• Měla by se používat nejnižší dávka podávaná jednou denně, která plně zabrání nevolnosti a zvracení; a
• Tabletová forma léku (perorální forma) je při prevenci zvracení stejně účinná jako forma intravenózní.

Blokátory serotoninu druhé generace
Palonosetron byl schválen FDA v roce 2003 jako blokátor serotoninu druhé generace. Váže se na svůj receptor mnohem silněji než léky první generace, a proto působí po delší dobu. Zatímco u léků první generace se předpokládá, že se vážou pouze na nervy ve střevech, u palonosetronu se předpokládá, že působí také přímou vazbou na receptory v mozku.
Palonosetron je prvním lékem schváleným FDA pro prevenci akutní i opožděné CINV.

K čemu se používají léky blokující serotonin?“

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV)
Léky blokující serotonin způsobily revoluci v léčbě CINV a tyto látky nyní tvoří základní kámen léčby proti zvracení u tohoto onemocnění. Před objevem těchto léků bylo zvracení nejobávanějším nežádoucím účinkem chemoterapie. Od zavedení serotoninových blokátorů se zvracení posunulo na třetí nejobávanější nežádoucí účinek, hned po nevolnosti a vypadávání vlasů.
CINV lze rozdělit na akutní, opožděný, anticipovaný, průlomový nebo refrakterní podle toho, kdy se objeví v souvislosti s podáním chemoterapie.
CINV postihuje 70-80 % lidí s nádorovým onemocněním a má významný dopad na jednotlivce i na zdroje zdravotní péče.
Faktory, které mohou zvýšit pravděpodobnost výskytu CINV, lze obecně rozdělit na faktory související s lékem a faktory související s jednotlivcem. Mezi rizikové faktory související s léky patří pravděpodobnost, s jakou chemoterapeutický přípravek vyvolává zvracení (jeho „emetogenita“), dávka léku a způsob jeho podání (např. podání ústy nebo přímá injekce do žíly). Mezi rizikové faktory související s jednotlivcem patří věk, pohlaví, předchozí chemoterapie, anamnéza nevolnosti z pohybu nebo nevolnosti v těhotenství a anamnéza silného užívání alkoholu.
Současné pokyny vypracované na základě rozsáhlého výzkumu obhajují používání serotoninových blokátorů při léčbě akutní i opožděné CINV. Pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení při chemoterapii silně vyvolávající zvracení se doporučuje kombinace blokátoru serotoninu, kortikosteroidu (např. dexametazonu) a blokátoru substance P (NK-1) (aprepitant). Tyto přípravky by měly být podány před zahájením chemoterapie.
Pro prevenci akutní CINV při chemoterapii mírně vyvolávající zvracení se doporučuje kombinace blokátoru serotoninu a dexametazonu s blokátorem substance P nebo bez něj. Je třeba poznamenat, že kortikosteroidy, jako je dexametazon, sice hrají užitečnou doplňkovou roli v prevenci zvracení, ale mají významné nežádoucí účinky. Jedna studie zjistila, že někteří jedinci, kteří dostávali dexametazon při chemoterapii mírně vyvolávající zvracení, pociťovali v týdnu po chemoterapii středně těžkou až těžkou nespavost, žaludeční potíže nebo zažívací potíže, agitovanost, zvýšenou chuť k jídlu, přírůstek hmotnosti nebo akné.
Palonosetron je preferovaným blokátorem serotoninu pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení po chemoterapii mírně vyvolávající zvracení. Jednorázová dávka palonosetronu se podává před zahájením chemoterapie, bez nutnosti dalšího dávkování 2. a 3. den.
Nejnovější guidelines obhajují použití palonosetronu v injekci do žíly v léčbě opožděné CINV pouze 1. den chemoterapie. Jedná se o jediný blokátor serotoninu, který je k dispozici pro léčbu opožděného zvracení. Účinek dalších dávek palonosetronu není dosud zcela znám.
Váš onkolog vyhodnotí váš režim chemoterapie a vaše specifické rizikové faktory, než určí, jaká je pro vás nejlepší léčba proti zvracení.

Další informace o CINV naleznete v části Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií (CINV).

Nevolnost a zvracení vyvolané zářením (RINV)
Mechanismus, kterým záření vyvolává nevolnost a zvracení, je stejný jako u CINV. Statistiky ukazují, že 50-80 % osob, které podstoupí radioterapii, pocítí nevolnost a/nebo zvracení. Největšímu riziku vzniku RINV jsou vystaveni jedinci ozařovaní na celé tělo nebo horní část žaludku. Riziko RINV se zvyšuje s rostoucí denní dávkou radioterapie, celkovou dávkou radioterapie a množstvím tělesné tkáně vystavené záření.
Předcházení RINV závisí na tom, která část těla má být ozařována a zda je ozařování kombinováno s chemoterapií. Pokud je radioterapie kombinována s chemoterapií, měla by síla chemoterapeutik určovat, které léky proti zvracení se použijí. Léky blokující serotonin jsou preferovanými léky proti zvracení pro prevenci RINV. Jedinci ozařovaní na oblast horní části žaludku a celé horní části těla by měli dostávat blokátor serotoninu (ondansetron nebo granisetron) s kortikosteroidem (dexametazon) nebo bez něj.
Váš onkolog vyhodnotí váš režim radioterapie a vaše specifické rizikové faktory, než určí, jaká je pro vás nejlepší léčba proti zvracení.
Pooperační nevolnost a zvracení (PONV)
Přes vývoj léků proti zvracení se zvracení a nevolnost stále vyskytují u 20-30 % osob po operaci. Rizikové faktory pro vznik PONV lze obecně rozdělit na faktory související s anestetikem, faktory související s jednotlivcem a faktory související s typem a délkou operace.
V prevenci a léčbě PONV se důrazně doporučují léky blokující serotonin. Prevence nevolnosti a zvracení u těchto osob se řídí rizikovými faktory, které rozdělují jedince do skupin s vysokým, středním nebo nízkým rizikem vzniku PONV. Jedinci, u nichž je na základě rizikových faktorů střední nebo vysoké riziko vzniku PONV, by měli kromě jiných léků proti zvracení dostávat i blokátor serotoninu. Léky blokující serotonin fungují nejlépe, pokud jsou podány na konci operace.
U osob s PONV, které nedostaly preventivní dávku 5-HT3 RA na konci operace, je nejlepší léčbou malá dávka léku blokujícího serotonin. Osoby, u kterých se PONV objeví během prvních 6 hodin po operaci, by měly být léčeny lékem z jiné skupiny než lékem použitým k prevenci nevolnosti a zvracení. Jedinci, u kterých se PONV objeví po více než 6 hodinách po operaci, mohou být léčeni kterýmkoli z léků proti zvracení, s výjimkou dexametazonu.
Váš chirurg nebo anesteziolog zhodnotí vaše specifické rizikové faktory, než určí, jaká je pro vás nejlepší léčba proti zvracení.

Jaké jsou nežádoucí účinky užívání léků blokujících serotonin?

Léky blokující serotonin jsou jako skupina obecně velmi dobře snášeny s minimálními, krátkodobými nežádoucími účinky. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, bolesti žaludku, zácpa, únava, poruchy funkce jater a změny elektrického vedení srdce. V rozsáhlé studii u osob užívajících tabletovou formu granisetronu se u 15 % vyskytla bolest hlavy, u 6 % ztráta energie, u 5 % průjem, u 5 % nadměrná ospalost a u 7 % zácpa. Na rozdíl od jiných skupin léků proti zvracení nebylo prokázáno, že by léky blokující serotonin způsobovaly neurologické nežádoucí účinky.
U této skupiny léků byly hlášeny změny elektrické aktivity srdce zaznamenané na elektrokardiogramu (EKG). Žádné závažné příhody týkající se srdeční činnosti však nebyly této skupině léků přisuzovány. Při diskusi o užívání léků blokujících serotonin se svým lékařem byste ho měli informovat o jakémkoli minulém nebo stávajícím srdečním onemocnění, které jste měli nebo máte.
O užívání těchto léků u těhotných nebo kojících žen existují pouze omezené informace, a pokud máte v úmyslu otěhotnět nebo kojit, měli byste se poradit se svým lékařem.

Vzájemně se ovlivňují léky blokující serotonin s jinými léky?

Všechny léky této skupiny se zpracovávají stejnou cestou v játrech. To má potenciál ovlivnit vstřebávání jiných léků, které využívají stejnou cestu. Toto riziko je větší u osob, které podstupují chemoterapii a radioterapii, a také u osob, které jsou hospitalizovány. Přestože tyto interakce mají potenciál ovlivnit vstřebávání jiných léčiv, žádné takové případy nebyly hlášeny. Je velmi důležité, abyste informovali svého lékaře o všech lécích, které užíváte, aby mohl vyhodnotit riziko možných lékových interakcí.

Další informace

Další informace o nevolnosti a zvracení, včetně toho, co je způsobuje, jak k nim dochází, jaké mají následky a jak je zvládat a léčit, naleznete v části Nevolnost a zvracení (Emesis).

Další informace o lécích, včetně úvodu do farmakologie, generických versus značkových léků a významu lékových seznamů a těhotenských kategorií, naleznete v části Léky.

1. Gregory RE, Ettinger DS. Antagonisté receptorů 5-HT3 pro prevenci nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Srovnání jejich farmakologie a klinické účinnosti. Léčiva. 1998;55(2):173-89.
2. Hesketh PJ. Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií. N Engl J Med. 2008;358(23):2482-94.
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI, et al. Patient perceptions of side-effects of chemotherapy: Vliv antagonistů 5HT3. Br J Cancer. 1997;76(8):1055-61.
4. 5HT3 receptory . Adelaide, SA: Australian Medicines Handbook; leden 2011 . Dostupné z: URL odkaz
5. Navari RM. Farmakologická léčba nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií: Zaměření na nejnovější vývoj. Léky. 2009;69(5):515-33.
6. Rubenstein EB. Palonosetron: Unikátní antagonista receptorů 5-HT3 indikovaný k prevenci akutní a opožděné nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Clin Adv Hematol Oncol. 2004;2(5):284-9.
7. Dilly S. Granisetron (Kytril) klinická bezpečnost a tolerance. Seminář Oncol. 1994;21(3 Suppl 5):10-4.
8. Baker PD, Morzorati SL, Ellett ML. Patofyziologie nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií. Gastroenterol Nurs. 2005;28(6):469-80.
9. Maricq AV, Peterson AS, Brake AJ, et al. Primary structure and functional expression of the 5HT3 receptor, a serotonin-gated ion channel. Science. 1991;254(5030):432-7.
10. Kovac AL. Prevence a léčba pooperační nevolnosti a zvracení. Léky. 2000;59(2):213-43.
11. Apfel CC, Kranke P, Katz MH, et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: A randomized controlled trial of factorial design. Br J Anaesth. 2002;88(5):659-68.
12. Billio A, Morello E, Clarke MJ. Antagonisté serotoninových receptorů pro vysoce emetogenní chemoterapii u dospělých. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD006272.
13. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Pokyny pro antiemetickou léčbu nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií: Minulost, současnost a budoucí doporučení. Onkologický časopis. 2007;12(9):1143-50.
14. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J, et al. Anti-emetika v onkologii: farmakologie a individualizace pomocí farmakogenetiky. Int J Clin Pharm. 2011;33(1):33-43.
15. Rittenberg CN. Nová generace prevence a kontroly nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií: Přichází nový antagonista 5-HT3. Clin J Oncol Nurs. 2004;8(3):307-8, 310.
16. Ettinger D, Armstrong K, Barbour S, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Antiemesis . Fort Washington, PA: National Comprehensive Cancer Care Network; 2011 . Dostupné z: URL link
17. Liau CT, Chu NM, Liu HE, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and vomiting in Taiwan: Odhady lékařů a sester vs. výsledky hlášené pacienty. Support Care Cancer. 2005;13(5):277-86.
18. Lohr L. Chemoterapií vyvolaná nevolnost a zvracení. Cancer J. 2008;14(2):85-93.
19. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostické faktory ovlivňující emezi vyvolanou cisplatinou. Definice a validace prediktivního logistického modelu. Cancer. 1989;64(5):1117-22.
20. Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: Výsledky konsenzuální konference v Perugii. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v232-43.
21. Prevence akutní/opožděné nevolnosti a zvracení (emeze) . Bethesda, MD: National Cancer Institute; 16. března 2011 . Dostupné z: URL link
22. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ, et al. Hodnocení nových antiemetik a definice emetogenity antineoplastických látek – současný stav. Support Care Cancer. 2011;19(Suppl 1):S43-7.
23. Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al. Side effects associated with the use of dexamethasone for profylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer. 2006;94(7):1011-5.
24. Salvo N, Doble B, Khan L, et al. Prophylaxis of radiation-induced nausea and vomiting using 5-hydroxytryptamine-3 serotonin receptor antagonists: Systematický přehled randomizovaných studií. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 13.
25. Cohen MM, Duncan PG, DeBoer DP, Tweed WA. Pooperační rozhovor: Assessment risk factors for nauzea and vomiting (Hodnocení rizikových faktorů nevolnosti a zvracení). Anesth Analg. 1994;78(1):7-16.
26. Habib AS, Gan TJ. Léčba pooperační nevolnosti a zvracení založená na důkazech: A review. Can J Anaesth. 2004;51(4):326-41.
27. Gan TJ, Meyer T, Apfel CC, et al. Consensus guidelines for managing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg. 2003;97(1):62-71.
28. Keefe DL. Kardiotoxický potenciál antagonistů 5-HT(3) receptorů antiemetik: Je důvod k obavám? Onkologický časopis. 2002(7):65-72.
29. Aapro M, Blower P. 5-hydroxytryptamin type-3 receptor antagonists for chemotherapy-induced and radiotherapy-induced nausea and emesis: Lze bezpečně snížit dávku podávaných látek? Cancer. 2005;104(1):1-18.
30. Navari RM, Koeller JM. Elektrokardiografické a kardiovaskulární účinky antagonistů 5-hydroxytryptaminových3 receptorů. Ann Pharmacother. 2003;37(9):1276-86.
31. Aapro M. Granisetron: An update on its clinical use in the management of nauzea and vomiting. Onkologický časopis. 2004;9(6):673-86.