Vědci z Harvard Stem Cell Institute nabízejí novou naději pro 30 000 Američanů, kteří trpí paralyzující a smrtelnou chorobou bez známé příčiny.
První metař týmu New York Yankee Lou Gehrig měl v roce 1939 mizernou sezónu. Takzvaný „železný kůň“, známý svým rekordním počtem homerunů a účastí na perfektních zápasech, měl najednou problémy s udržením rovnováhy a chytáním letících míčů. Gehrigovi byla brzy diagnostikována vzácná, pozdní a smrtelná nemoc, která se později stala jeho jménem.
Lou Gehrigova nemoc, oficiálně známá jako amyotrofická laterální skleróza (ALS), je neurodegenerativní onemocnění, které zahrnuje rozpad motorických neuronů v mozku a míše. Lidé s ALS mohou pociťovat slabost končetin, po níž následuje rychlé a postupné ochrnutí, které vede k selhání dýchání. Každý rok je ALS diagnostikována u více než 5 000 Američanů a postihuje především lidi mezi čtyřicátým a sedmdesátým rokem života. Příčina ALS je z velké části neznámá a v současné době neexistuje žádná účinná léčba.
Složitá nemoc
K obtížím při hledání účinné léčby ALS přispívá několik faktorů. Devadesát procent případů je sporadických, což znamená, že jsou způsobeny kombinací genetických mutací a/nebo předpokládaných proměnných prostředí. Pouze deset procent případů ALS je způsobeno dědičnými formami známých genů. Tato rozmanitost možných příčin znamená, že jakákoli léčba by byla účinná pouze u určité podskupiny pacientů. Navíc donedávna neexistoval ani způsob, jak otestovat, zda by lék vůbec účinkoval na motorické neurony, buňky postižené při ALS, protože je nebylo možné získat ve velkém množství.
Cellular Insights
Vědci z Harvard Stem Cell Institute (HSCI) jsou lídry v hledání účinné terapie ALS. Zrychlené tempo pokroku v biologii kmenových buněk v HSCI umožnilo produkci milionů motorických neuronů vytvořených z myších embryonálních kmenových buněk získaných z genetických modelů onemocnění ALS, stejně jako z normálních lidských embryonálních kmenových buněk.
Vědci z HSCI také skokem vpřed pro tento obor získali lidské indukované pluripotentní kmenové buňky – zralé buňky, které jsou manipulovány zpět do stavu kmenových buněk – z kůže a krve pacientů s ALS. Tento úspěch znamená, že onemocnění lze studovat v laboratorní kultivační misce naplněné buňkami zodpovědnými za toto devastující onemocnění, což vědcům HSCI umožní identifikovat nové způsoby léčby ALS.
Lidské motorické neurony získané od pacientů s ALS použil hlavní člen fakulty HSCI Kevin Eggan, PhD, k získání nových poznatků o vývoji a progresi tohoto onemocnění. Jeho skupina objevila toxický signál produkovaný přídatnými neuronálními buňkami – tzv. gliovými buňkami – který ohrožuje přežití motorických neuronů u pacientů s ALS, což byla dříve nedoceněná vlastnost tohoto onemocnění.
Nový model objevování léků
Díky investicím HSCI do Centra pro terapeutický screening bylo navíc možné prověřit několik kandidátů na léky proti ALS. Člen výkonného výboru HSCI Lee Rubin, PhD, identifikoval dvě malé molekuly a jejich cílové signální dráhy, které podporují přežití motorických neuronů odvozených od lidských pacientů s ALS. Členové Rubinovy a Egganovy laboratoře společně zavedli metodu profilování těchto kandidátních sloučenin, stejně jako předchozích klinických kandidátů, na panelu šedesáti populací motorických neuronů odvozených z jednotlivých buněk pacientů s ALS a kontrolních buněk kůže. Díky této takzvané „klinické zkoušce in vitro“ tito vědci z HSCI očekávají, že budou schopni identifikovat ty sloučeniny, které působí na největší počet pacientů, a také identifikovat ty podskupiny pacientů, které nejlépe reagují na vybrané kandidáty na léky.
Předběžné údaje o sloučeninách profilovaných Rubinovou a Egganovou laboratoří odpovídají známé účinnosti současné terapie ALS a dále naznačují, že obě kandidátní sloučeniny HSCI jsou ve srovnání s nimi vysoce účinné. Pokud se tento test osvědčí jako model vývoje léků a bude skutečně předpovídat klinickou odezvu, bude mít hluboké důsledky pro dramatické zvýšení účinnosti, s jakou jsou objevovány a vyvíjeny účinné terapie složitých onemocnění, čímž se důsledky této práce rozšíří daleko za hranice ALS.
.