Nežádoucí účinky přípravku Alimta (pemetrexed), varování, použití

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech příbalové informace:

Myelosuprese
Renální selhání
Bulózní a exfoliativní kožní toxicita
Intersticiální pneumonitida
Vzpomínka na ozáření

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi rozdílných podmínek, nelze míru nežádoucích účinků přímo srovnávat s mírou nežádoucích účinků v jiných klinických studiích a nemusí odrážet míru nežádoucích účinků pozorovanou v klinické praxi.

V klinických studiích jsou nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 20 %) přípravku ALIMTA, pokud je podáván jako jediná látka, únava, nevolnost a nechutenství. Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 20 %) přípravku ALIMTA při podávání v kombinaci s cisplatinou jsou zvracení,neutropenie, anémie, stomatitida/faryngitida, trombocytopenie a zácpa.Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 20 %) přípravku ALIMTA při podání v kombinaci s pembrolizumabem a chemoterapií platinou jsou únava/astenie, nevolnost, zácpa, průjem, snížená chuť k jídlu, vyrážka,zvracení, kašel, dušnost a pyrexie.

Neskvamózní NSCLC

Léčba první linie metastazujícího neskvamózního NSCLC pembrolizumabem a platinovou chemoterapií

Bezpečnost přípravku ALIMTA v kombinaci s pembrolizumabema platinou dle výběru zkoušejícího (buď karboplatina, nebo cisplatina) byla zkoumána ve studii KEYNOTE-189, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované(2:1), aktivně kontrolovaná studie u pacientů s dříve neléčeným metastazujícím nekvamózním NSCLC bez genomických aberací EGFR nebo ALK. Celkem 607 pacientů dostávalo ALIMTU, pembrolizumab a platinu každé 3 týdny po dobu 4 cyklů, po nichž následovala ALIMTA a pembrolizumab (n=405), nebo placebo, ALIMTU a platinu každé 3 týdny po dobu 4 cyklů, po nichž následovalo placebo a ALIMTA (n=202). Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od zahájení léčby, se zdravotním stavem, který vyžadoval imunosupresi, nebo kteří během předchozích 26 týdnů obdrželi více než 30 Gy hrudního záření, nebyli způsobilí .

Medián doby expozice přípravku ALIMTA byl 7,2 měsíce (rozmezí: 1 den až 1,7 roku). Sedmdesátdva procent pacientů dostávalokarboplatinu. Charakteristiky studované populace byly následující: medián věku 64 let(rozmezí: 34 až 84 let), 49 % pacientů ve věku 65 let a více, 59 % mužů, 94 % bělochů a 3 % Asiatů a 18 % pacientů s anamnézou mozkových metastáz na počátku studie.

Působení přípravku ALIMTA bylo přerušeno pro nežádoucí účinky u 23 % pacientů v rameni s přípravkem ALIMTA, pembrolizumabem a platinou. Nejčastějšíminežádoucími reakcemi, které vedly k přerušení léčby přípravkem ALIMTA v tomto rameni, bylo poškození akutní ledviny (3 %) a pneumonitida (2 %). Nežádoucí reakce vedoucí k přerušení léčby přípravkem ALIMTA se vyskytly u 49 % pacientů v rameni s přípravkem ALIMTA, pembrolizumabem a platinou. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi nebo laboratorními abnormalitami vedoucími k přerušení léčby přípravkem ALIMTA v tomto rameni (≥ 2 %) byly neutropenie (12 %), anémie (7 %), astenie (4 %), pneumonie (4 %), trombocytopenie (4 %), zvýšení kreatininu v krvi (3 %), průjem (3 %) a únava (3 %).

Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 20 % pacientů léčených přípravkem ALIMTA, pembrolizumabem a platinou.

Tabulka 2: Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥20 % pacientů ve studii KEYNOTE-189

Nežádoucí reakce	ALIMTA Pembrolizumab Platinová chemoterapie n=405		Placebo ALIMTA Platinová chemoterapie n=202
Nežádoucí reakce	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-.4 (%)	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)
Gastrointestinální poruchy
Nevolnost	56	3.5	52	3,5
Zácpa	35	1.0	32	0,5
Průjem	31	5	21	3.0
Zvracení	24	3,7	23	3.0
Všeobecné poruchy a stavy v místě podání
Fatigueb	56	12	58	6
Pyrexie	20	0.2	15	0
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu	28	1,5	30	0.5
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka	25	2,0	17	2.5
Respirační, Hrudní a mediastinální poruchy
Kašel	21	0	28	0
Dyspnoe	21	3.7	26	5
a Hodnoceno podle NCI CTCAE verze 4.03. b Zahrnuje astenii a únavu. c Zahrnuje genitální vyrážku, vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulární vyrážku, rashmaculo-papulární vyrážku, papulární vyrážku, pruritickou vyrážku a pustulární vyrážku.

Tabulka 3 shrnuje laboratorní abnormality, kterése zhoršily oproti výchozímu stavu u nejméně 20 % pacientů léčených přípravkem ALIMTA,pembrolizumabem a platinou.

Tabulka 3: Laboratorní abnormality, které se zhoršily oproti výchozímu stavu u ≥ 20 % pacientů ve studii KEYNOTE-189

Laboratorní testy	ALIMTA Pembrolizumab Platinová chemoterapie		Placebo ALIMTA Platinová chemoterapie
Laboratorní testy	Všechny stupněb %	Stupně 3-4 %	Všechny stupně %	Třídy 3-4 %
Chemie
Hyperglykémie	63	9	60	7
Zvýšený ALT	47	3.8	42	2,6
Zvýšený AST	47	2.8	40	1,0
Hypoalbuminémie	39	2.8	39	1,1
Zvýšený kreatinin	37	4,2	25	1.0
Hyponatrémie	32	7	23	6
Hypofosfatemie	30	10	28	14
Zvýšená alkalická fosfatáza	26	1.8	29	2,1
Hypokalcémie	24	2.8	17	0,5
Hyperkalémie	24	2,8	19	3.1
Hypokalémie	21	5	20	5
Hematologie
Anémie	85	17	81	18
Lymfopenie	64	22	64	25
Neutropenie	48	20	41	19
Trombocytopenie	30	12	29	8
a Incidence každého testu je založena na počtu pacientů, kteří měli jak výchozí, tak alespoň jeden on-studijní laboratorní měřeník dispozici: ALIMTA/pembrolizumab/platinová chemoterapie (rozsah: 381 až 401pacientů) a placebo/ALIMTA/platinová chemoterapie (rozsah: 184 až 197pacientů). b Hodnoceno podle NCI CTCAE verze 4.03.

Počáteční léčba v kombinaci s cisplatinou

Bezpečnost přípravku ALIMTA byla hodnocena ve studii JMDB, arandomizované (1:1), otevřené, multicentrické studii provedené u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, kteří nebyli léčeni chemoterapií. Pacienti dostávali buďALIMTU 500 mg/m² intravenózně a cisplatinu 75 mg/m² intravenózně 1. den každého 21denního cyklu (n=839), nebo gemcitabin 1250 mg/m² intravenózně 1. a 8. den a cisplatinu 75 mg/m² intravenózně 1. den každého 21denního cyklu (n=830).Všichni pacienti byli plně doplňováni kyselinou listovou a vitaminem B12.

Ze studie JMDB byli vyloučeni pacienti s výkonnostním stavem Eastern CooperativeOncology Group (ECOG PS 2 nebo vyšším), nekontrolovanou retencí tekutin v plicním řečišti, nedostatečnou rezervou kostní dřeně a funkcí orgánů nebo vypočtenou clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti, kteří nebyli schopni přestat užívat aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky nebo nebyli schopni užívat kyselinu listovou, vitamin B12 nebo kortikosteroidy.

Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ALIMTA pluscisplatina u 839 pacientů ve studii JMDB. Medián věku byl 61 let (rozmezí 26-83 let); 70 % pacientů byli muži; 78 % bylo bělochů, 16 % Asiatů, 2,9 % Hispánců nebo Latinoameričanů, 2,1 % černochů nebo Afroameričanů a <1 % jiných etnik; 36 % mělo ECOG PS 0. Pacienti obdrželi medián 5 cyklů přípravku ALIMTA.

Tabulka 4 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků, které se vyskytly u ≥5 % z 839 pacientů dostávajících přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou ve studii JMDB. Studie JMDB nebyla navržena tak, aby prokázala statisticky významné snížení četnosti nežádoucích reakcí u přípravku ALIMTA ve srovnání s kontrolním ramenem, a to pro žádnou ze specifikovaných nežádoucích reakcí uvedených v tabulce 4.

Tabulka 4: Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥5%plně vitaminizovaných pacientů.suplementovaných pacientů dostávajících přípravek ALIMTA v kombinaci s chemoterapií cisplatinou ve studii JMDB

Nežádoucí reakcea	ALIMTA/ Cisplatina (N=839)		Gemcitabin/ Cisplatina (N=830)
Nežádoucí reakcea	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)	Všechny stupně (%)	Třída 3-4 (%)
Všechny nežádoucí účinky	90	37	91	53
Laboratorní
Hematologické
Anémie	33	6	46	10
Neutropenie	29	15	38	27
Trombocytopenie	10	4	27	13
Renální
Zvýšený kreatinin	10	1	7	1
Klinické
Konstituční příznaky
Únava	43	7	45	5
Gastrointestinální
Nevolnost	56	7	53	4
Zvracení	40	6	36	6
Anorexie	27	2	24	1
Zácpa	21	1	20	0
Stomatitida/zánět hltanu	14	1	12	0
Průjem	12	1	13	2
Dyspepsie/pálení žáhy	5	0	6	0
Neurologie
Senzorická neuropatie	9	0	12	1
Narušení chuti	8	0	9	0
Dermatologie/kožní
Alopecie	12	0	21	1
Rash/Desquamation	7	0	8	1
a NCI CTCAE verze 2.0.

Byly pozorovány následující další nežádoucí účinky přípravku ALIMTA.

Výskyt 1% Až <5%

Tělo jako celek – febrilní neutropenie,infekce, pyrexie

Všeobecné poruchy – dehydratace

Metabolismus a výživa – zvýšení AST,zvýšená ALT

Břišní – selhání ledvin

Oční poruchy – zánět spojivek

Incidence <1%

Kardiovaskulární – arytmie

Všeobecné poruchy – např. bolest na hrudi

Metabolismus a výživa – zvýšená GGT

Neurologie – motorická neuropatie

Udržovací léčba po první linii chemoterapie neobsahující ALIMTA na bázi platiny

Ve studii JMEN, byla bezpečnost přípravku ALIMTA hodnocena v arandomizované (2:1), placebem kontrolované, multicentrické studii provedené u pacientů s neprogredujícím lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po čtyřech cyklech první linie chemoterapie na bázi platiny. Pacienti dostávali buď přípravekALIMTA 500 mg/m², nebo odpovídající placebo intravenózně každých 21 dní až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti v obou ramenech studie byli plně doplňováni kyselinou listovou a vitaminem B12.

Studie JMEN vyloučila pacienty s ECOG PS 2 nebo vyšším, nekontrolovanou retencí tekutin ve třetím prostoru, nedostatečnou rezervou kostní dřeně a funkcí orgánů nebo vypočítanou clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti, kteří nebyli schopni přestat užívat aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky nebo nebyli schopni užívat kyselinu listovou, vitamin B12 nebo kortikosteroidy.

Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ALIMTA u438 pacientů ve studii JMEN. Medián věku byl 61 let (rozmezí 26-83 let), 73 % pacientů byli muži; 65 % tvořili běloši, 31 % Asiaté, 2,9 % Hispánci nebo Latinoameričané a <2 % jiné etnické skupiny; 39 % mělo ECOG PS 0. Pacientiobdrželi medián 5 cyklů přípravku ALIMTA a relativní intenzitu dávky přípravku ALIMTA 96 %. Přibližně polovina pacientů (48 %) absolvovala alespoň šest 21denních cyklů a 23 % absolvovalo deset nebo více 21denních cyklů přípravku ALIMTA.

Tabulka 5 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků hlášených u ≥ 5 % ze 438 pacientů léčených přípravkem ALIMTA ve studiiJMEN.

Tabulka 5. Výskyt nežádoucích účinků a jejich závažnost: Nežádoucí reakce vyskytující se u ≥5 % pacientů dostávajících ALIMTU ve studii JMEN

Nežádoucí reakcea	ALIMTA (N=438)		Placebo (N=218)
Nežádoucí reakcea	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)	Všechny třídy (%)	Třída 3-4 (%)
Všechny nežádoucí účinky	66	16	37	4
Laboratorní
Hematologické
Anémie	15	3	6	1
Neutropenie	6	3	0	0
Hepatická
Zvýšený ALT	10	0	4	0
Zvýšený AST	8	0	4	0
Klinické
Konstituční příznaky
Únava	25	5	11	1
Gastrointestinální
Nevolnost	19	1	6	1
Anorexie	19	2	5	0
Zvracení	9	0	1	0
Mucositida/stomatitida	7	1	2	0
Průjem	5	1	3	0
Infekce	5	2	2	0
Neurologie
Senzorická neuropatie	9	1	4	0
Dermatologie/Kůže
Rash/desquamation	10	0	3	0
a NCI CTCAE verze 3.0.

Požadavek na transfuze (9,5 % oproti 3,2 %),především transfuze červených krvinek, a na přípravky stimulující erytropoézu (5,9 % oproti 1,8 %) byl vyšší v rameni s přípravkem ALIMTA ve srovnání s ramenem s placebem.

U pacientů, kteří dostávali přípravek ALIMTA, byly pozorovány následující další nežádoucí účinky.

Výskyt 1% až<5%

Dermatologie/kožní – alopecie,pruritus/svědění

Gastrointestinální – zácpa

Celkové poruchy – otoky, horečka

Hematologické – trombocytopenie

Oční poruchy – onemocnění povrchu oka(včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení

Incidence <1%

Kardiovaskulární – supraventrikulárníarytmie

Dermatologické/kožní – erythema multiforme

Všeobecné poruchy – febrilní neutropenie,alergická reakce/hypersenzitivita

Neurologie – motorická neuropatie

Renální – selhání ledvin

Udržovací léčba po první linii chemoterapie ALIMTA plus platina

Bezpečnost ALIMTY byla hodnocena ve studii PARAMOUNT, arandomizované (2:1), placebem kontrolované studii provedené u pacientů s nekvamózním NSCLC s neprogredujícím (stabilním nebo reagujícím onemocněním) lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC po čtyřech cyklech léčby přípravkem ALIMTA v kombinaci s cisplatinou v první linii léčby NSCLC. Pacienti byli randomizováni kpříjmu přípravku ALIMTA 500 mg/m² nebo odpovídajícího placeba intravenózně 1. den každého21denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti v obou ramenech studie dostávali suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12.

PARAMOUNT vyloučil pacienty s ECOG PS 2 nebo vyšším, nekontrolovanou retencí tekutin ve třetím prostoru, nedostatečnou rezervou kostní dřeně a funkcí orgánů nebo vypočítanou clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti, kteří nebyli schopni přestat užívat aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky nebo nebyli schopni užívat kyselinu listovou, vitamin B12 nebo kortikosteroidy.

Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ALIMTA u333 pacientů ve studii PARAMOUNT. Medián věku byl 61 let (rozmezí 32 až 83 let); 58 % pacientů byli muži; 94 % tvořili běloši, 4,8 % Asiaté a <1 % černoši nebo Afroameričané; 36 % mělo ECOG PS 0. Medián počtu udržovacích cyklů byl 4 pro ramena ALIMTA a placebo. Ke snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 3,3 % pacientů v rameni s přípravkem ALIMTA a u 0,6 % v rameni s placebem.K odložení dávky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 22 % pacientů v rameni s přípravkem ALIMTA a u 16 % v rameni s placebem.

Tabulka 6 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků hlášených u ≥ 5 % z 333 pacientů léčených přípravkem ALIMTA ve studii PARAMOUNT.

Tabulka 6: Nežádoucí reakce vyskytující se u ≥5 % pacientů, kteří dostávali přípravek ALIMTA ve studii PARAMOUNT

Nežádoucí reakcea	ALIMTA (N=333)		Placebo (N=167)
Nežádoucí reakcea	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)	Všechny stupně (%)	Stupně 3-4 (%)
Všechny nežádoucí účinky	53	17	34	4.8
Laboratorní
Hematologické
Anémie	15	4.8	4,8	0,6
Neutropenie	9	3,9	0.6	0
Klinické
Konstituční příznaky
Únava	18	4,5	11	0.6
Gastrointestinální
Nevolnost	12	0.3	2,4	0
Zvracení	6	0	1.8	0
Mucositida/stomatitida	5	0,3	2.4	0
Všeobecné poruchy
Odémy	5	0	3.6	0
a NCI CTCAE verze 3.0.

Požadavek na červené krvinky (13% oproti 4.8 %) a transfuzí krevních destiček (1,5 % versus 0,6 %), přípravků stimulujících erytropoézu(12 % versus 7 %) a faktorů stimulujících kolonie granulocytů (6 % versus 0 %) byl vyšší v rameni s přípravkem ALIMTA ve srovnání s ramenem s placebem.

V rameni s přípravkem ALIMTA byly častěji pozorovány následující další nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně.

Výskyt 1% až <5%

Krev/kostní dřeň – trombocytopenie

Všeobecné poruchy – febrilní neutropenie

Výskyt <1%

Kardiovaskulární – komorová tachykardie,synkopa

Všeobecné poruchy – bolest

Gastrointestinální – gastrointestinálníobstrukce

Neurologické – deprese

Renální – např. selhání ledvin

Cévní – plicní embolie

Léčba recidivujícího onemocnění po předchozí chemoterapii

Bezpečnost ALIMTY byla hodnocena ve studii JMEI, arandomizované (1:1), otevřené, aktivně kontrolované studii provedené u pacientů, u kterých došlo k progresi po chemoterapii založené na platině. Pacienti dostávali přípravek ALIMTA500 mg/m² intravenózně nebo docetaxel 75 mg/m² intravenózně 1. den každého21denního cyklu. Všichni pacienti v rameni s přípravkem ALIMTA dostávali kyselinu listovou a suplementaci vitaminem B12.

Studie JMEI vyloučila pacienty s ECOG PS 3 nebo vyšším, nekontrolovanou retencí tekutin ve třetím prostoru, nedostatečnou rezervou kostní dřeně a funkcí orgánů nebo vypočítanou clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti, kteří nebyli schopni vysadit aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky nebo nebyli schopni užívat kyselinu listovou, vitamin B12 nebo kortikosteroidy.

Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ALIMTA u265 pacientů ve studii JMEI. Medián věku byl 58 let (rozmezí 22 až 87 let); 73 % pacientů byli muži; 70 % tvořili běloši, 24 % Asiaté, 2,6 % černoši nebo Afroameričané, 1,8 % Hispánci nebo Latinoameričané a <2 % jiné etnické skupiny; 19 % mělo ECOG PS 0.

Tabulka 7 uvádí četnost a závažnost nežádoucích účinků hlášených u ≥ 5 % z 265 pacientů léčených přípravkem ALIMTA ve studii JMEI. Studie JMEI není navržena tak, aby prokázala statisticky významnésnížení četnosti nežádoucích reakcí u přípravku ALIMTA ve srovnání s kontrolním ramenem, a to pro žádnou ze specifikovaných nežádoucích reakcí uvedených v tabulce 7 níže.

Tabulka 7: Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥5 % plně suplementovaných pacientů, kteří dostávali přípravek ALIMTA ve studii JMEI

Nežádoucí účinky Reakcea	ALIMTA (N=265)		Docetaxel (N=276)
Nežádoucí účinky Reakcea	Všechny stupně (%)	Stupně 3-4 (%)	Všechny třídy (%)	Třídy 3-4 (%)
Laboratorní
Hematologické
Anémie	19	4	22	4
Neutropenie	11	5	45	40
Trombocytopenie	8	2	1	0
Hepatická
Zvýšená ALT	8	2	1	0
Zvýšená AST	7	1	1	0
Klinické
Gastrointestinální
Nausea	31	3	17	2
Anorexie	22	2	24	3
Zvracení	16	2	12	1
Stomatitida/zánět hltanu	15	1	17	1
Průjem	13	0	24	3
Zácpa	6	0	4	0
Konstituční příznaky
Únava	34	5	36	5
Horečka	8	0	8	0
Dermatologie/kožní
Vyrážka/odřeniny	14	0	6	0
Pruritus	7	0	2	0
Alopecie	6	1	38	2
a NCI CTCAE verze 2.0.

U pacientů, kterým byla přidělena léčba přípravkem ALIMTA, byly pozorovány následující další nežádoucí účinky.

Výskyt 1% Až <5%

Tělo jako celek – bolest břicha, alergickáreakce/přecitlivělost, febrilní neutropenie, infekce

Dermatologie/kůže – multiformní erytém

Neurologie – motorická neuropatie, senzorickáneuropatie

Incidence <1%

Kardiovaskulární – supraventrikulárníarytmie

Renální – selhání ledvin

Mezotok

Bezpečnost přípravku ALIMTA byla hodnocena ve studii JMCH, arandomizované (1:1), jednoslepé studii provedené u pacientů s MPM, kteří předtím nepodstoupili žádnou chemoterapii pro MPM. Pacienti dostávali přípravek ALIMTA 500 mg/m² intravenózněv kombinaci s cisplatinou 75 mg/m² intravenózně 1. den každého 21denního cyklu nebo cisplatinu 75 mg/m² intravenózně 1. den každého 21denního cyklupodávanou až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Bezpečnost byla hodnocena u 226 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku přípravku ALIMTA v kombinaci s cisplatinou, a u 222 pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku samotné cisplatiny. Z 226 pacientů, kteří dostávali přípravek ALIMTA v kombinaci scisplatinou, dostávalo 74 % (n=168) během studijní léčby plnou suplementaci kyselinou listovou a vitaminem B12, 14 % (n=32) nebylo suplementováno nikdy a 12 %(n=26) bylo suplementováno částečně.

Studie JMCH vyloučila pacienty s Karnofsky PerformanceScale (KPS) nižší než 70, nedostatečnou rezervou kostní dřeně a orgánovou funkcí nebo vypočtenou clearance kreatininu nižší než 45 ml/min. Ze studie byli rovněž vyloučeni pacienti, kteří nebyli schopni přestat užívat aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky.

Níže popsané údaje odrážejí expozici přípravku ALIMTA u168 pacientů, kteří byli plně doplněni kyselinou listovou a vitaminem B12. medián věku byl 60 let (rozmezí 19 až 85 let); 82 % tvořili muži; 92 % tvořili běloši,5 % Hispánci nebo Latinoameričané, 3,0 % Asiaté a <1 % jiné etnické skupiny; 54 % mělo KPS 90-100. Medián počtu podaných léčebných cyklů byl 6 ve skupině plně doplněné přípravkem ALIMTA/cisplatina a 2 ve skupině plně doplněné přípravkem ALIMTA/cisplatina. Pacienti, kteří dostávali přípravek ALIMTA v plně doplněnéskupině, měli relativní intenzitu dávky 93 % intenzity dávky přípravku ALIMTA specifikované protokolem. Nejčastější nežádoucí reakcí, která vedla k odložení dávky, byla neutropenie.

Tabulka 8 uvádí četnost a závažnost nežádoucích reakcí ≥5 % v podskupině pacientů léčených přípravkem ALIMTA, kteří byli ve studii JMCH plně doplňováni vitaminy. Studie JMCH nebyla navržena tak, aby prokázala statisticky významné snížení četnosti nežádoucích reakcí u přípravku ALIMTA ve srovnání s kontrolním ramenem, a to pro žádnou ze specifikovaných nežádoucích reakcí uvedených v níže uvedené tabulce.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥5 % plně doplněné podskupiny pacientů dostávajících ALIMTA/Cisplatina ve studiiJMCHa

Nežádoucí reakceb	ALIMTA/cisplatina (N=168)		Cisplatina (N=163)
Nežádoucí reakceb	Všechny stupně (%)	Stupeň 3-4 (%)	Všechny stupně (%)	Třída 3-4 (%)
Laboratorní
Hematologické
Neutropenie	56	23	13	3
Anémie	26	4	10	0
Trombocytopenie	23	5	9	0
Renální
Zvýšený kreatinin	11	1	10	1
Snížená clearance kreatininu	16	1	18	2
Klinické
Oční poruchy
Zánět spojivek	5	0	1	0
Gastrointestinální
Nausea	82	12	77	6
Zvracení	57	11	50	4
Stomatitida/zánět hltanu	23	3	6	0
Anorexie	20	1	14	1
Průjem	17	4	8	0
Zácpa	12	1	7	1
Dyspepsie	5	1	1	0
Konstituční příznaky
Únava	48	10	42	9
Metabolismus a výživa
Dehydratace	7	4	1	1
Neurologie
Smysly neuropatie	10	0	10	1
Narušení chuti	8	0	6	0
Dermatologie/Kůže
Vyrážka	16	1	5	0
Alopecie	11	0	6	0
a Ve studii JMCH, 226 pacientů dostalo alespoň jednu dávku přípravku ALIMTA v kombinaci s cisplatinou a 222 pacientů dostalo alespoň jednu dávku cisplatiny. Tabulka 8 uvádí ADR pro podskupinupacientů léčených přípravkem ALIMTA v kombinaci s cisplatinou (168 pacientů) nebo samotnou cisplatinou (163 pacientů), kteří během léčby ve studii dostávali plnou suplementaci kyselinou listovoua vitaminem B12. b NCI CTCAE verze 2.0. U pacientů, kteří dostávali přípravekALIMTA plus cisplatinu, byly pozorovány následující další nežádoucí účinky:

Výskyt 1% Až <5%

Tělo jako celek – febrilní neutropenie,infekce, pyrexie

Dermatologie/kůže – kopřivka

Celkové poruchy – bolest na hrudi

Metabolismus a výživa – zvýšená AST,zvýšená ALT, zvýšená GGT

Břišní – selhání ledvin

Incidence <1%

Kardiovaskulární – arytmie

Neurologické – motorická neuropatie

Vyšetřovací analýzy podskupin na základě suplementace vitamíny

Tabulka 9 uvádí výsledky průzkumných analýz četnosti a závažnosti nežádoucích účinků NCI CTCAE stupně 3 nebo 4 hlášených u více ALIMTA-léčených pacientů, kteří nedostávali vitaminovou suplementaci (nikdy nebyli suplementováni), ve srovnání s těmi, kteří dostávali vitaminovou suplementaci denní kyselinou listovou a vitaminem B12 od okamžiku zařazení do studie JMCH (plně suplementovaní).

Tabulka 9: Průzkumná analýza podskupin vybraných nežádoucích účinků stupně 3/4 vyskytujících se u pacientů, kteří dostávali přípravek ALIMTA v kombinaci s cisplatinou s plnou vitaminovou suplementací nebo bez ní ve studii JMCHa

Stupeň 3-4 nežádoucí reakce	Pacienti plně suplementovaní N=168 (%)	Pacienti nikdy nesuplementovaní N=32 (%)
Neutropenie	23	38
Trombocytopenie	5	9
Zvracení	11	31
Febrilní neutropenie	1	9
Infekce stupně 3/4 neutropenie	0	6
Průjem	4	9
a NCI CTCAE verze 2.0.

Následující nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji u pacientů, kteří byli plně doplňováni vitamíny, než u pacientů, kteří nebyli doplňováni:

hypertenze (11 % oproti 3 %),
bolest na hrudi (8 % oproti 6 %),
trombóza/embolie (6 % oproti 3 %).

Další zkušenosti napříč klinickými studiemi

Sepse s neutropenií nebo bez ní, včetně fatálních případů: 1%

Závažná ezofagitida, která vedla k hospitalizaci: <1%

Zkušenosti po uvedení na trh

Během používání přípravku ALIMTA po jeho schválení byly zjištěny následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Krevní a lymfatický systém -imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie

Gastrointestinální systém – kolitida, pankreatitida

Všeobecné poruchy a stavy v místě podání -edém

Poranění, otrava, a procedurální komplikace -odvolání záření

Respirační – intersticiální pneumonitida

Kožní – závažné a fatální bulózní kožní stavy, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Alimta (pemetrexed)