Terra 1000 a.C., grandes grupos de pessoas estabelecidas nesta área. Estes eram os Umbrianos. Eles viviam em pequenas aldeias fortificadas em terras altas. A partir de 450 a.C. as aldeias Umbrianas foram tomadas pelos Etruscos. Então os romanos tomaram o controle da Itália central pela Batalha de Sentinum, em 295 AC. Eles nivelaram algumas terras em terraços (degraus largos) e construíram uma grande cidade chamada Asisium no lado do Monte Subasio. Esta cidade tornou-se Assis. Alguns edifícios ainda podem ser vistos do tempo dos romanos em Assis. Eles incluem as muralhas, a praça principal e o Templo da Deusa Minerva, que agora é uma igreja chamada Santa Maria sopra Minerva.
Em 238 d.C. todo o povo de Assis se tornou cristão, por causa do ensinamento do Bispo Rufino. Ele foi martirizado. Acredita-se que seu corpo está enterrado sob a Igreja Catedral de San Rufino em Assis.
Os ostrogodos do rei Totila destruíram a maior parte da cidade em 545. Então Assis foi governada pelos lombardos, que vieram do norte da Itália, e depois pelos governantes francos.
No século XI (1000s), Assis tornou-se uma cidade livre. Mas havia uma luta constante entre dois grupos chamados Ghibellines e Guelphs. Assis apoiava principalmente os Ghibellines, mas a grande cidade mais próxima, Perugia, apoiava os Guelphs. Durante a batalha da Ponte San Giovanni (Ponte de São João), os Guelphs de Perugia conseguiram capturar um jovem de Assis. O seu nome era Francesco di Bernardone. Foi em parte devido às suas experiências quando foi capturado que o jovem Francesco decidiu que iria mudar de soldado. Quando voltou para a casa de seu pai, ele guardou todas as suas riquezas e tornou-se um pregador pobre e errante, dizendo às pessoas para se voltarem para Deus e viverem em paz uns com os outros. Ele trabalhava com os pobres e os proscritos. Eles não tinham igreja, a não ser uma ruína. São Francisco e seus amigos reconstruíram a pequena igreja em ruínas para os pastores e outras pessoas pobres para adorarem. É chamada de “Porciúncula”. Francisco fundou a Ordem dos Franciscanos. Ele foi “canonizado” (feito santo) em 1228 e é conhecido como São Francisco. É um dos santos mais populares.
Uma grande igreja basílica foi construída na encosta da montanha, em honra de São Francisco, e foi belamente decorada com cenas de sua vida. Uma das cenas mais famosas mostra a história de São Francisco pregando aos pássaros. Em 1997, Assis foi atingida pelos dois terremotos. Parte do telhado da basílica caiu, matando quatro pessoas que estavam de pé embaixo, e danificando o teto pintado. Muitas pessoas “fizeram doações” (deram dinheiro) para reparar o edifício que foi reaberto menos de dois anos depois.
