A endometrite crônica (EC) é uma condição médica grave implicada em 12-46% dos casos de pacientes inférteis . A inflamação do endométrio é a característica básica descrita nesta condição acompanhada da presença de uma percentagem elevada de plasmócitos juntamente com vários agentes infecciosos associados à sintomatologia da doença . Abraçando a idéia de que a EC e a infertilidade compartilham uma forte conexão não foi até recentemente introduzida como uma área de interesse.
A natureza complexa relacionada ao seu diagnóstico e tratamento torna a EC uma questão demorada a ser tratada. Um método implementado principalmente para o diagnóstico é o exame histológico da biópsia endometrial, que é considerado como a ferramenta de diagnóstico padrão dourado nas mãos dos profissionais atualmente. Entretanto, devido à presença de células inflamatórias no endométrio em circunstâncias normais, o diagnóstico da EC se torna um desafio. O emprego da histeroscopia com fluido pode auxiliar ainda mais através da revelação de micro pólipos, edema de estroma e hiperemia focal ou difusa. A associação da EC com a presença de eosinófilos no endométrio juntamente com o emprego de anticorpos CD138 para plasmócitos tem surgido com a promessa de um diagnóstico mais eficaz. Critérios estabelecidos para o diagnóstico são necessários a fim de se obter um diagnóstico ótimo e um manejo oportuno e bem sucedido.
Em particular, durante o tratamento de Fertilização In Vitro (FIV), espera-se que a EC seja encontrada em cerca de 42% das mulheres que apresentam Falha de Implantação Recorrente (FIR) . A receptividade endometrial – um fator que exerce enorme impacto sobre um ciclo de FIV – é prejudicada pelo microambiente endometrial anormal que caracteriza a EC . Pacientes que relatam endometrite crônica acompanhada de FIV apresentam baixa taxa de sucesso em ciclos de FIV. A patologia sutil da EC torna o diagnóstico uma tarefa difícil de realizar, especialmente em pacientes com FIV para os quais o tempo é essencial. Em última análise, os profissionais optam por múltiplas abordagens de diagnóstico para assegurar uma interpretação precisa dos sintomas.
O tratamento da EC depende da administração de vários antibióticos, dependendo do tipo de micróbio que foi detectado. Os tratamentos antibióticos são administrados principalmente por via oral e a reavaliação endometrial é feita após o tratamento. Deve-se ressaltar que além das diferenças nos tipos de antibióticos incluídos, existem também discrepâncias significativas quanto à dosagem de cada antibiótico e os diferentes esquemas sugeridos por cada prática. Seguindo o regime antibiótico, a receptividade endometrial foi antecipada para melhorar. Entretanto, não há correlação significativa entre a abordagem terapêutica antibiótica e os resultados positivos na FIV, sendo consenso na literatura que a administração de antibióticos por via oral não melhora o resultado da FIV.
As respostas imunológicas apresentadas na EC raramente se desenvolvem em inflamação sistemática, portanto a questão levantada por nossa equipe de especialistas foi “por que então aplicar um protocolo terapêutico antibiótico sistemático? Apresentamos aqui uma série de pacientes com EC tratados com infusão intra-uterina de um regime antibiótico, seguindo um esquema antibiótico oral padrão sem sucesso. O objetivo deste trabalho é apresentar aos profissionais uma abordagem alternativa inovadora, baseada principalmente na infusão intra-uterina de antibióticos para estes pacientes e encontrar força através da combinação das opções presentes em um modo mais robusto, confiável e mais eficaz de tratamento com sucesso da EC.
Apresentação do caso
Todos os pacientes foram encaminhados à nossa Clínica relatando inúmeras tentativas fracassadas de FIV no passado e um diagnóstico de EC. A investigação foi realizada com base na FIV para todos. A patência tubária foi estabelecida para todos os pacientes. A análise do sémen dos parceiros categorizou os pacientes como fator não masculino. Finalmente, o perfil hormonal sobre Hormônio Estimulante Folicular (FSH), Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Anti-Mülleriano (AMH) forneceu os critérios necessários para buscar a possibilidade de concepção natural. Em particular, os níveis de FSH para os três pacientes foram registrados respectivamente da seguinte forma Paciente 1: 5,12 mIU/ml, Paciente 2: 3,1 mIU/ml, Paciente 3: 5,81 mIU/ml. Além disso, os níveis de AMH foram registrados da seguinte forma Paciente 1: 18 ng/ml, Paciente 2: 26 ng/ml, Paciente 3: 20 ng/ml. O estado geral de fertilidade saudável que foi concluído para todos foi de fato subvertido pela presença de EC, já que o exame histológico da biópsia endometrial e a análise microbiológica forneceram evidências de endometrite. Isto foi ainda descrito na Fig. 1. A seção seguinte relata o manejo destes pacientes, sendo a abordagem idêntica para todos os três. São fornecidas informações detalhadas sobre os protocolos empregados no manejo da EC para diagnóstico, terapia e tratamento da infertilidade.
a micrografia SEM da superfície endometrial de um paciente com EC. Note a presença de camada espessa de muco (direita) contendo resíduos e glóbulos vermelhos. b Detalhe da Fig. 1a. Muco e bactérias abundantes estão aderindo ao microvilli e cílios das células epiteliais endometriais
Histeroscopia diagnóstica
Todos os nossos pacientes foram submetidos a histeroscopia diagnóstica na fase folicular do ciclo menstrual, usando um mini-telescópio de 3 mm de diâmetro externo, ângulo 1058 de campo visual equipado com uma bainha diagnóstica de 3,5 mm de diâmetro externo de fluxo único. Para distender a cavidade uterina foi utilizada uma fonte de luz de 300 W com uma lâmpada de xenônio, uma câmera digital e uma tela de vídeo a cores de 21 polegadas. Foi realizada uma vista panorâmica da cavidade e uma avaliação minuciosa da mucosa endometrial. O diagnóstico de endometrite foi feito em todos os casos levando em consideração a presença de endométrio polipoide, micropolipos, edema de estroma e hiperaemia difusa.
Biópsia endometrial
Uma biópsia endometrial com cureta Novak de 3 mm conectada a uma seringa de 20 ml foi realizada para a análise do agente infeccioso. A fim de minimizar o risco de contaminação, após colocar um espéculo vaginal e limpar o óstio uterino externo com uma solução de iodo, a cânula de Novak foi inserida sob controle visual na cavidade uterina tendo o cuidado de evitar qualquer contato com as paredes vaginais. As amostras endometriais foram diluídas em 2 ml de solução salina e divididas em duas alíquotas, para análises histológicas e microbiológicas.
Análise histológica
Para a fixação das amostras endometriais, foram empregadas formalina neutra e parafina. Para a coloração das microsecções, foram empregadas hematoxilina e eosina. A presença de aumento da densidade do estroma, edema superficial do estroma e inflamação pleo-mórfica do estroma foram os principais achados consistindo na evidência da presença de CE.
Análise microbiológica
Amostras endometriais foram coradas com Gram e colocadas em meio ágar, 5% de sangue de ovelha Columbia Agar Base, Ágar Chocolate, Ágar Manitol Sal e Ágar Mac Conkey (Bio Merieux, Roma, Itália). As amostras foram incubadas durante 48 h no ar ou 5% de CO2 antes da avaliação. Para a identificação das bactérias, foram utilizados critérios publicados (Dade International Inc., Milão, Itália). A análise revelou espécies de Mycoplasma e agentes Ureaplasma urealyticum que estão a ser descritos como o factor etiológico mais frequente na literatura.
Regime antibiótico oral
Baseado nos agentes infecciosos detectados e no resultado do antibiograma, foi administrado um tratamento antibiótico apropriado. Seguindo as diretrizes e a rotina clínica estabelecida por nossa clínica, o regime incluiu a doxiciclina. Este antibiótico administrado oralmente foi prescrito por um período de 21 dias.
Reavaliação e tratamento intra-uterino de infusão de antibióticos
Tratamento tradicional de EC com administração de antibiótico oral, reavaliação histológica e microbiológica, comprovando uma condição parcialmente melhorada – considerando a gravidade da EC. No entanto, indicou falha no tratamento significativo da EC, uma vez que os resultados da reavaliação foram globalmente bastante desanimadores. Nos três casos após a administração oral de antibióticos, a condição do ambiente endometrial foi descrita como ligeiramente melhorada mas persistente, uma vez que os achados histológicos e microbiológicos indicaram a persistência de inflamação e agentes infecciosos em todos os três pacientes. A avaliação do Microscópio Eletrônico de Varredura (MEV) descreveu a condição melhorada mas persistente (Fig. 2).
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a Superfície endometrial após tratamento oral para EC. Note a presença de muco filamentoso (inferior) e agregações de glóbulos vermelhos (meio superior). b Detalhe da Fig. 2a. Material fibrinoso com eritrócitos (médio) – possivelmente emergindo através da diapedese – e bactérias isoladas (médio e inferior direito) são vistas no epitélio
Num esforço para proporcionar uma abordagem de maior eficiência no tratamento da natureza persistente da EC, foi oferecida aos pacientes a opção de infusão intra-uterina de antibióticos. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes de iniciar o tratamento de infusão intra-uterina de antibióticos. O Conselho de Ética da Clínica Genesis Atenas aprovou o protocolo do estudo de acordo com a declaração de Helsinki.
Detail on the strategy design regarding the therapeutic protocol follow. De acordo com as diretrizes de administração da ciproxina, conforme descrito no certificado de proteção suplementar do agente antibiótico, recomenda-se que o tratamento antibiótico em pacientes que relatam doença inflamatória pélvica (DIP) deve consistir em 10 dias de tratamento. Com base nisso, o nosso tratamento incluiu igualmente 10 dias de tratamento, respectivamente. No entanto, o tratamento de infusão intra-uterina não pôde ser realizado em 10 dias consecutivos de tratamento. Cada infusão intra-uterina era realizada a cada 3 dias pelo motivo de que o líquido da infusão anterior ainda estava presente na cavidade quando observado no segundo dia após a administração, uma observação que foi liberada no terceiro dia. Portanto, o ciclo de tratamento foi estabelecido por um período de um mês, incluindo 10 infusões dentro deste período de tempo. Com relação ao volume empregado por infusão intra-uterina, cada infusão incluiu 3-4 ml, um volume que é consistente com a capacidade máxima da cavidade. Com relação ao regime antibiótico empregado, nosso protocolo incluiu a solução para infusão intravenosa de ciprofloxacina a uma concentração de 200 mg/100 ml. A infusão de antibióticos foi realizada empregando um cateter de reposição de embrião mole de 23 cm.
Tratamento de seguimento, os pacientes foram encaminhados para uma reavaliação durante a fase folicular do ciclo menstrual subsequente com biópsia endometrial, para exame histológico e microbiológico – conforme descrito anteriormente. A reavaliação forneceu evidências encorajadoras de que o tratamento intra-uterino com antibióticos não só foi bem tolerado pelos pacientes sem a ocorrência de eventos adversos ou imprevistos, como também conseguiu atenuar significativamente os sinais de endometrite. Isto foi descrito mais detalhadamente na Fig. 3. O estabelecimento da eficiência do tratamento e a descrição da boa fisiologia e condição dos pacientes endometriais foram então convidados a prosseguir com a gravidez através de uma concepção natural. Foram seguidas concepções naturais para todos os 3 pacientes. A paciente 1 relatou uma concepção espontânea 4 meses após a infusão intra-uterina. A paciente 2 concebeu naturalmente em 2 meses e a paciente 3 em 6 meses após o tratamento. O paciente 1 aos 35 anos de idade apresentou um histórico de 6 tentativas de FIV falhadas anteriormente e 7 anos de infertilidade. A paciente 2 aos 38 anos de idade apresentou 3 tentativas de FIV falhadas e 5 anos de infertilidade. A paciente 3 aos 33 anos de idade foi acompanhada com 4 tentativas prévias de FIV fracassadas e 4 anos de infertilidade. Ambas as pacientes 1 e 3 relatam gravidezes contínuas sem complicações com 19 semanas e 20 semanas de acordo. Para a paciente 2, a concepção natural após o tratamento intra-uterino da EC resultou no nascimento de bebês gêmeos na 37ª semana de gestação. Seus respectivos pesos foram de 2660 g e 2680 g com excelentes escores APGAR.
a Superfície endometrial após tratamento intra-uterino da EC. A superfície aparece limpa com abundantes pinopódios. b Detalhe da Fig. 3a. Note a presença de pinódios totalmente desenvolvidos e de um pequeno agregado de muco (inferior esquerdo)
Referência para todos os pacientes foi focada na FIR e EC. A gravidade da FIV descrita pelas tentativas fracassadas de FIV variou de 3 a 6 ciclos de tratamento sem sucesso e os anos de infertilidade variaram de 4 a 7. Todos os pacientes de 33-38 anos foram submetidos a um protocolo de tratamento idêntico, incluindo uma abordagem antibiótica oral seguida de uma primeira avaliação e subsequente infusão intra-uterina com base no tratamento mal sucedido, seguida de uma avaliação final que confirmou o tratamento eficaz. Vale ressaltar que a idade e a história reprodutiva sobrecarregada foram os únicos elementos distintivos nesta série de casos.
Todas as histeroscopias foram realizadas pela KS. As análises SEM foram realizadas no Centre Athens Innovative Microscopy (AIM) e as respectivas imagens SEM foram desenvolvidas por e fornecidas pela YN. Todas as análises microbiológicas foram realizadas por NN e todas as infusões intra-uterinas de antibióticos foram realizadas por KS.