Abstract
Cádmio é um metal pesado de considerável toxicidade com impacto destrutivo na maioria dos sistemas de órgãos. Está amplamente distribuído em humanos, sendo as principais fontes de contaminação a fumaça do cigarro, a soldagem e os alimentos e bebidas contaminados. Os impactos tóxicos são discutidos e parecem ser proporcionais à carga corporal de cádmio. A desintoxicação do cádmio com EDTA e outros quelantes é possível e demonstrou ser terapêuticamente benéfica em humanos e animais quando feita usando protocolos estabelecidos.
1. Introdução
Cádmio (Cd) é um metal natural situado na Tabela Periódica dos Elementos entre zinco (Zn) e mercúrio (Hg), com comportamento químico semelhante ao do Zn. Geralmente existe como um cátion divalente, complexado com outros elementos (por exemplo, CdCl2). O Cd existe na crosta terrestre em cerca de 0,1 parte por milhão, sendo geralmente encontrado como uma impureza nos depósitos de Zn ou chumbo (Pb), e portanto sendo produzido principalmente como subproduto da fundição de Zn ou Pb.
Comercialmente, o Cd é usado em telas de televisão, lasers, baterias, pigmentos de tinta, cosméticos e em aço galvanizado, como barreira na fissão nuclear, e era usado com zinco para soldar selos em tubos de água de chumbo antes dos anos 60. Aproximadamente 600 toneladas métricas são produzidas anualmente nos Estados Unidos, e cerca de 150 toneladas métricas são importadas.
A exposição humana ao Cd ocorre principalmente por inalação ou ingestão. Dez a cinquenta por cento do pó de cádmio inalado é absorvido, dependendo do tamanho das partículas. A absorção através do contacto com a pele é insignificante. Cerca de cinco a dez por cento do Cd ingerido é absorvido, também dependendo do tamanho da partícula. A absorção intestinal é maior em pessoas com deficiência de ferro, cálcio ou zinco.
Fumar cigarros é considerado a fonte mais significativa de exposição humana ao cádmio . Os níveis de Cd sanguíneo e renal são consistentemente mais elevados nos fumadores do que nos não fumadores. A inalação devido à exposição industrial pode ser significativa em ambientes ocupacionais. por exemplo, soldagem ou solda, e pode produzir pneumonite química grave .
A exposição ao cádmio ocorre por ingestão de alimentos contaminados (por exemplo, crustáceos, carnes de órgãos, vegetais de folhas, arroz de certas áreas do Japão e da China) ou água (seja de antigos tubos de água selados com Zn/Cd ou poluição industrial) e pode produzir efeitos a longo prazo na saúde. A contaminação de medicamentos e suplementos alimentares também pode ser uma fonte de contaminação.
2. Absorção e Distribuição
Após absorção, o Cd é transportado por todo o corpo, geralmente ligado a um grupo sulfidrílico contendo proteínas como a metalotionina. Cerca de 30% de depósitos no fígado e 30% nos rins, com o restante distribuído por todo o corpo, com uma meia-vida livre de vinte e cinco anos. A meia-vida do cádmio no sangue foi estimada em 75 a 128 dias, mas esta meia-vida representa principalmente a deposição em órgãos, não a depuração do corpo. Consequentemente, os níveis de Cd de sangue, cabelo e urina são substitutos pobres para a carga corporal e refletem principalmente a exposição recente, como também é verdade com os outros metais pesados. Uma estimativa precisa da carga corporal de Cd exigirá testes de provocação de urina .
3. Mecanismos de Toxicidade
Toxicidade do cádmio tem sido demonstrada em vários órgãos, como discutido posteriormente. O cádmio induz lesões teciduais através da criação de stress oxidativo , alterações epigenéticas na expressão do DNA , inibição ou upregulação das vias de transporte particularmente no segmento proximal S1 do túbulo renal . Outros mecanismos patológicos incluem interferência competitiva com a ação fisiológica de Zn ou Mg , inibição da síntese de heme , e comprometimento da função mitocondrial potencialmente induzindo apoptose . O depleção do glutationa tem sido observado, assim como a distorção estrutural das proteínas devido à ligação de Cd a grupos sulfidrílicos . Estes efeitos são ampliados pela interação com outros metais tóxicos como Pb e As e possivelmente melhorados por Zn ou Se (ver mais adiante) e por fatores que aumentam os níveis de Nrf2 .
4. Toxicidade clínica
Estigmas clínicos de toxicidade de cádmio dependem da via, quantidade e taxa de exposição. O órgão principal de impacto tóxico no ser humano é o rim, onde o segmento S1 do túbulo proximal é o principal alvo da deposição de Cd, com defeitos clinicamente observáveis nas proteínas, aminoácidos, glicose, bicarbonato e reabsorção de fosfato (síndrome de Fanconi) resultantes de danos oxidativos induzidos por Cd para transportar proteínas e mitocôndrias que podem induzir apoptose de células tubulares. Estão sendo procuradas terapias antioxidantes eficazes e há evidências in vitro de que o selênio e o zinco podem, pelo menos parcialmente, antagonizar os efeitos tóxicos do cádmio. Cerca de 30% do cádmio corporal é depositado na região dos túbulos renais, como discutido anteriormente, sendo os danos tubulares proporcionais à quantidade de cádmio não ligado à metalotionina. Os diabéticos são mais suscetíveis a danos tubulares renais por exposição a Cd do que os controles .
Cádmio também pode prejudicar o metabolismo da Vitamina D no rim, com impacto deletério no osso. Este efeito, aliado ao comprometimento direto do Cd na absorção intestinal de cálcio e desarranjo do metabolismo do colágeno, pode produzir osteomalacia e/ou osteoporose . O exemplo mais extremo deste processo é a doença itai-itai no Japão, que combina a dor grave da osteomalacia com a osteoporose, disfunção tubular renal, anemia e má absorção de cálcio .
Mecanismos de toxicidade do Cd no osso incluem a estimulação do fator de crescimento do fibroblasto 23 que induz a fosfatúria e diminui a absorção de fosfato, levando à osteomalacia . O Cd é tóxico para os osteoblastos MC3T3 por mecanismos desconhecidos e estimula os osteoclastos, induzindo assim a osteoporose . O Cd diminui os níveis séricos de osteocalcina em ratos . Estes factores combinam-se aparentemente para induzir a calciúria, aumentar a reabsorção óssea e diminuir a densidade mineral óssea em crianças expostas ao Cd .
Cádmio afecta o sistema cardiovascular de várias maneiras . A literatura é um tanto contraditória, mas grande parte dela apóia um papel do Cd na indução de hipertensão e diabetes , com aparente impacto tóxico direto na transcrição do gene no endotélio vascular . As evidências epidemiológicas relacionam o Cd com morte súbita cardíaca, doença arterial periférica, aumento da espessura da íntima média vascular e infarto do miocárdio. Os mecanismos propostos incluem interrupção dos canais de cálcio e vasoconstrição direta, assim como inibição do NO e possivelmente de outros vasodilatadores . O Cd também induz diretamente o estresse oxidativo, aumenta a peroxidação lipídica e esgota o glutationa. O cádmio acumula-se na parede da aorta . O cádmio é aparentemente introduzido na parede vascular por monócitos carregados de Cd que se diferenciam em células de espuma . O cádmio também é depositado nas células musculares lisas vasculares e produz apoptose de células endoteliais . Danos estruturais diretos do miocárdio também foram documentados .
Hematopoeis é adversamente afectada, sobretudo na doença itai-itai onde se observa uma anemia grave, associada a uma supressão acentuada da produção de eritropoietina . A hemólise também pode ser um fator na produção de anemia associada à Cd-associated, que pode produzir índices de deficiência de ferro, apesar do aumento das reservas corporais de Fe resultante da hemólise e do aumento da absorção duodenal de Fe .
Simplesmente, o sistema imunológico sofre de perturbações induzidas por Cd- a vários níveis. A exposição pré-natal ao Cd pode prejudicar a produção de células T pós-natal e a resposta à imunização, assim como o desenvolvimento disregulado de timócitos . A exposição pós-natal aos Cd induz a parada do ciclo celular e apoptose nos esplenócitos . O Cd induz taxas elevadas de auto-imunidade, aumento da produção de anticorpos não específicos e diminuição da produção de anticorpos específicos de antigénios . A proliferação de linfócitos e a atividade natural das células assassinas também são suprimidas pelo Cd . A metalotionina protege contra a toxicidade imunológica dos Cd .
O cádmio tem uma considerável capacidade de disrupção endócrina, aparentemente ignorando todas as hormonas da hipófise . Na pesquisa NHANES 2007-8, níveis elevados de Cd sanguíneo foram associados à produção suprimida de TSH, enquanto o aumento de Cd de urina foi associado a níveis elevados de soro T3 e T4 .
Cádmio é considerado como um metalloestrogênio, mas evidências que sustentam que a contenção é mais forte em estudos in vitro e in vivo em animais do que em estudos populacionais em humanos . É baseado em parte na ligação do Cd aos receptores de estrogênio do câncer de mama . Parece que os efeitos estrogênicos do Cd resultam de um mecanismo diferente do dos estrogênios esteroidais.
A infertilidade masculina em ratos da exposição a Cd é devida a danos na barreira sangue-teste, diminuindo a adesão de células germinativas levando à perda de células germinativas, redução da contagem de espermatozóides e subfertilidade ou infertilidade . Estudos com ratos sugerem ainda que o Cd pode induzir a produção de prostaglandina F2alfa que causa vasoconstrição cavernosa e supressão da síntese e secreção de testosterona no macho, assim como destruição do corpo lúteo e do feto na fêmea. Estes ocorrem talvez por inibição da proteína reguladora aguda esteroidogênica (StAR), responsável pela etapa limitadora da taxa de esteroidogênese. Estudos epidemiológicos humanos não têm, no entanto, apoiado o Cd como causa de infertilidade masculina ou disfunção erétil.
A exposição ao cádmio é um factor de risco conhecido para o desenvolvimento de resistência à insulina . Na experiência do coreano NHANES, há uma forte correlação entre o Cd sanguíneo e o desenvolvimento da síndrome metabólica, cujos mecanismos permanecem não elucidados, mas podem envolver distorção mecânica do receptor de insulina. O efeito do Cd sobre a resistência à insulina pode ser minimizado pela suplementação de Fe, Ca, Mg e Zn (o que também diminui os riscos associados ao Cd de câncer, fraturas, distúrbios vasculares e mortalidade total).
Cádmio tem sido observado para causar estresse oxidativo e distúrbios histológicos visíveis na membrana do sistema nervoso central, com redução da atividade da acetilcolinesterase, aumento dos marcadores de estresse oxidativo, esgotamento do glutationa, superóxido dismutase 2, e outros antioxidantes, e esgotamento da catalase, glutationa peroxidase e glutationa S-transferase . Essas alterações aparentemente levaram à apoptose de células corticais no sistema nervoso central, possivelmente devido à fosforilação da proteína quinase II dependente de cálcio/calmodulina-dependente. O Cd também pode inibir o influxo através dos canais de cálcio .
Clinicamente, humanos com Cd de sangue ou urina elevados demonstram diminuição do nível de atenção e memória . Além disso, humanos com níveis elevados de Cd urinário diminuíram significativamente a audição de baixa frequência . Da mesma forma, ratos com altos níveis de Cd urinário demonstram diminuição da capacidade de aprendizagem. O cádmio intranasal destrói a função nervosa olfativa no rato . O cádmio aumenta a frequência da atividade elétrica cortical espontânea no rato, aumenta a latência dos potenciais evocados pelos sensores e prejudica a frequência após a capacidade mesmo em ratos sem depósito cerebral detectável de Cd .
A Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos considera o Cd como um carcinógeno Classe B1 . Há evidências contraditórias ligando a exposição aos Cd ao câncer de mama e negando essa ligação . O câncer de próstata também está correlacionado com o consumo de Cd, assim como o câncer pancreático . Na terceira coorte NHANES, o Cd foi associado ao câncer pancreático e de pulmão e ao linfoma não-Hodgkin . Outros investigadores encontraram uma associação plausível entre o Cd e o câncer de pulmão e evidências fracas de uma ligação entre o Cd e o linfoma não-Hodgkin .
5. Redução da Carga Corporal
Não há concordância na literatura em relação ao tratamento da toxicidade do Cd. Os estudos em humanos são poucos e anedóticos. Embora existam protocolos clínicos para o uso de EDTA, DMPS e DMSA , eles dependem em grande parte da experiência clínica e de estudos in vitro e em animais . O EDTA é o agente mais amplamente aceito para uso clínico. Embora possa parecer axiomático que a redução da carga corporal de Cd diminuiria os seus efeitos tóxicos, nem todas as autoridades concordam que são indicadas medidas activas para além da prevenção, pelo menos para o envenenamento agudo, quando existe a preocupação de que a quelação possa agravar os danos nos túbulos renais. Para exposições crónicas, no entanto, há provas consideráveis da eficácia clínica da quelação, tanto em humanos como em animais experimentais. Vários quelantes têm sido utilizados. Os quelantes clinicamente disponíveis incluem EDTA, DMPS, DMSA e Anti-Lewisite Britânico (BAL). O BAL é mais tóxico que seus derivados, DMPS e DMSA, e é raramente usado clinicamente. Vários quelantes experimentais, incluindo DTPA (disponível na Reserva Estratégica Nacional para envenenamento por radiação), NaB , e outros, também estão sendo investigados, mas não estão clinicamente disponíveis no momento.
Está claro que EDTA , DMPS , e DMSA aumentam a excreção urinária de Cd, mas DMSA parece ter pouco impacto na carga corporal total de Cd . Estudos in vitro e in vivo sugerem que o EDTA é superior ao DMSA na mobilização de Cd intracelular. No uso clínico, o EDTA é creditado com um relatório anedótico de alívio da artrite reumatóide, bem como redução do estresse oxidativo e redução da toxicidade geral dos metais. A eficácia do EDTA é aparentemente melhorada com o uso concomitante de glutationa que também protege contra a nefrotoxicidade; a eficácia também pode ser melhorada com o uso concomitante de antioxidantes, incluindo manitol, bem como tiamina, metionina ou zinco. O DMPS não foi estudado tão extensivamente como o EDTA e o DMSA, mas parece eficaz em ratos , está disponível na Alemanha, e pode ser composto legalmente nos Estados Unidos.
EDTA é aprovado pela FDA para chumbo e outros metais pesados, e tem um longo histórico de utilização segura. Não deve ser administrado mais rápido que uma grama por hora nem em doses superiores a três gramas por sessão. As sessões devem ter pelo menos cinco dias de intervalo, e a substituição de minerais essenciais deve ser feita oralmente entre as sessões. Existem vários protocolos eficazes implementando estes princípios .
Cd também está significativamente presente no suor durante a sauna, que parece ser uma modalidade moderadamente bem sucedida para reduzir a carga corporal de Cd sem risco de danos tubulares, embora a um ritmo mais lento que o da quelação intravenosa com EDTA.
6. Conclusão
De acordo com o Terceiro Relatório Nacional sobre Exposição Humana a Produtos Químicos Ambientais (NHANES), a exposição a Cd é generalizada na população em geral . Não existem padrões que correlacionem as medições de Cd de sangue ou urina com a toxicidade clínica; portanto, não se tiram conclusões sobre o significado dos níveis de sangue ou urina. Isto também é verdade uma vez que os níveis de sangue e urina não se correlacionam com a carga corporal, como discutido anteriormente. Dada a ubiqüidade do Cd no ambiente, a toxicidade multissistêmica do Cd como discutido anteriormente, e a natureza geralmente benigna do tratamento com EDTA administrado sob qualquer um dos protocolos clínicos acima mencionados, pareceria razoável selecionar indivíduos de alto risco (fumantes, pessoas com exposição industrial, etc., como acima) e aqueles com indicações clínicas potenciais e tratar aqueles com níveis elevados de Cd em provocação.