Aficcionados da música local abriram o local em 14 de janeiro de 1977. O nome foi inspirado por uma conhecida canção, “Tipitina”, do Professor Longhair que também se apresentou lá até a sua morte em 1980. Antes de adotar o nome “Tipitina’s”, o local era conhecido como “The 501 Club”, em referência ao seu endereço (Avenida Napoleon, 501). Tipitina’s é um dos clubes mais conhecidos de Nova Orleans. O edifício em si foi construído em 1912, e antes de se tornar Tipitina’s, serviu como casa de jogo, ginásio e bordel.
Nos primeiros anos, tinha um bar de sumos, restaurante e um bar. O único remanescente do bar de suco é a banana no logotipo da Tipitina. No início dos anos 80, os estúdios da estação de rádio WWOZ estavam localizados em um dos apartamentos do andar de cima do clube. Durante esse tempo, o WWOZ levava ocasionalmente um programa da Tipitina ao vivo, baixando literalmente um microfone para dentro da discoteca através de um buraco no chão. A Tipitina fechou por um tempo durante a Feira Mundial de 1984, quando grande parte da cena musical local era atraída para locais dentro e ao redor da Feira. O edifício foi então remodelado para remover os apartamentos do andar superior em favor de um teto mais alto no local de música do andar inferior e reaberto.
Em 1998, a Tipitina’s abriu um segundo local na North Peters Street, no Bairro Francês, que por um tempo foi também um local regular de música ao vivo, bem como aberto para eventos e festas privadas, mas atualmente está fechado. Para além de gerir estes locais, a Tipitina’s criou a Tipitina’s Foundation, uma organização sem fins lucrativos para apoiar a música e os músicos locais. O principal foco da Tipitina’s Foundation é fornecer instrumentos musicais e uniformes para bandas públicas do ensino médio de Nova Orleans. A Fundação tem sido especialmente activa no apoio aos músicos vítimas do furacão Katrina.
Durante o período anual do Festival de Jazz de Nova Orleães & Heritage Festival, a Tipitina’s acolhe uma série de concertos intitulada “Fess Jazztival”, que é uma peça de teatro no “Jazz Festival” e o apelido do Professor Longhair, “Fess”.
Em Dezembro de 2018, a Tipitina’s foi comprada pelos membros da banda de música Galactic, com sede em Nova Orleães, a Mary e Ronald von Kurnatowski, que eram donos do local desde 1997.