Fluid Osmolality and Na+ Concentration
Foi há muito reconhecido que a sede é estimulada pelo aumento da concentração extracelular de osmólitos não permeáveis, como o Na+, que causam o movimento osmótico da água das células do corpo. Assim, soluções hiperosmóticas de glicose e uréia não aumentam a ingestão de água, mas soluções hipertônicas de NaCl ou sorbitol aumentam. Este aumento na osmolalidade plasmática efetiva (pOsm) estimula osmoreceptores cerebrais localizados no órgão vascular da lâmina terminal (OVLT), uma estrutura no forencéfalo basal que carece de uma barreira hematoencefálica e, portanto, pode responder prontamente a alterações no pOsm. De fato, aumentos no pOsm de apenas 1-2% estimulam a sede nos animais, e outros aumentos provocam aumentos proporcionais no consumo de água. A sede é estimulada quando projeções do OVLT ativam neurônios na área pré-óptica mediana na lâmina terminal ventral para a comissura anterior, embora o circuito neural subseqüente que medeia a sede e o comportamento de beber não tenha sido determinado. Outras projeções do OVLT para os núcleos paraventricular e supraóptico do hipotálamo estimulam a secreção da VP. A destruição cirúrgica do TOVLT elimina tanto o consumo de água como a secreção VP neuro-hipofisária em resposta ao aumento do pOsm.
Dado este arranjo, a osmoregulação foi inicialmente concebida como um sistema de alimentação negativa de ciclo único no qual a desidratação aumenta o pOsm e assim fornece um estímulo para a sede, enquanto que a ingestão de água serve para diminuir o pOsm de volta ao normal e assim causa saciedade pela remoção do sinal excitatório da sede. Entretanto, o sistema de controle da sede osmoregulatória não pode ser tão simples na organização porque ocorre um atraso substancial entre o momento em que a água é ingerida e o momento em que ela aparece na circulação (do qual pode afetar o pOsm e os osmoreceptores cerebrais). Especificamente, tanto em cães quanto em humanos, são necessários 10-20 minutos para que a água ingerida produza diminuições significativas no pOsm, enquanto a sede e a ingestão de água terminam muito mais rapidamente (assim como a secreção do VP). Assim, deve ocorrer um estímulo precoce que sinalize o cérebro em antecipação à reidratação subsequente. Tal efeito assemelha-se aos reflexos de alimentação encontrados no controle de numerosas funções autonômicas (por exemplo, secreção de insulina em resposta ao sabor dos alimentos antes de sua digestão e assimilação).
Este elemento antecipatório no controle da ingestão de água foi esclarecido por uma série de elegantes investigações relatadas por Ramsay e colegas. Suas pesquisas utilizaram cães como sujeitos experimentais, embora trabalhos posteriores tenham estendido seus achados a primatas humanos e não humanos. Brevemente, cães desidratados foram observados a beber água rapidamente, mas a parar após apenas alguns minutos, bem antes da diluição do plasma sanguíneo se tornar evidente. Esta inibição precoce da sede (e da secreção de VP) ocorreu mesmo quando os cães estavam equipados com uma fístula gástrica, que drenava a água ingerida de seus estômagos e assim impedia a possibilidade de reidratação. Os mesmos efeitos rápidos ocorreram quando os cães beberam solução hipertônica de NaCl (embora, finalmente, quando a solução salina foi absorvida e o pOsm foi elevado, os cães ficaram ainda mais sedentos e secretaram mais VP do que antes, como seria de se esperar). Estas observações destacam a importância de um sinal inibitório precoce no controle da ingestão de água e sugerem sua base: uma entrada neural para o cérebro a partir da orofaringe, associada à deglutição rápida durante o ato de beber, o que permitiu aos cães medir sua ingestão. Este sinal teve um efeito inibitório rápido mas temporário sobre a sede e a secreção de VP. Quando a água ingerida foi subsequentemente absorvida e o pOsm foi diluído de volta aos níveis normais, uma terminação mais sustentada da sede e secreção de VP foi produzida devido à reidratação. Este arranjo hipotético é consistente com a descoberta de que uma rápida inibição da sede e secreção de VP não foi observada em cães desidratados quando um volume de água comparável ao consumido foi intubado em seus estômagos, contornando sua orofaringe.
Ratos também utilizam sinais precoces de feedback da bebida, embora através de um mecanismo diferente. Quando os ratos foram infundidos intravenosamente com solução hipertônica de NaCl para estimular a secreção de VP, 5 minutos de ingestão de água causaram uma rápida diminuição nos níveis plasmáticos de VP sem mudanças perceptíveis no pOsm. Estes efeitos não foram associados com o ato de beber porque a ingestão do mesmo volume de soro isotônico não teve efeito sobre os níveis plasmáticos de VP. Assim, os animais pareciam estar a responder à composição do líquido ingerido e não ao seu volume. Além disso, achados anteriores indicaram que ratos sedentos beberam quantidades maiores de água quando o esfíncter pilórico foi ligado (evitando assim o esvaziamento gástrico) e que as cargas gástricas de água em ratos produziram rápidas diminuições nos níveis de VP plasmáticos antes de ocorrer uma redução substancial do pOsm. Estas observações sugerem coletivamente a existência de um receptor osmo- ou Na+ visceral que detecta água ingerida depois que o fluido sai do estômago e antes de entrar na circulação geral.
Fibras do nervo vago projetam-se das vísceras abdominais para a área postrema e núcleo adjacente do trato solitário (AP/NTS) no tronco cerebral. Consistente com a possibilidade dessas fibras servirem para mediar os efeitos precoces da água ingerida, ocorreu considerável consumo excessivo de água em ratos sedentos quando essas fibras nervosas sensoriais foram destruídas pela injeção sistêmica da neurotoxina capsaicina. O consumo excessivo de água também foi observado quando os locais de projeção foram eliminados por lesões da AP/NTS. Em ambos os casos, os animais agiram como se não mais recebessem uma mensagem precoce de que a água havia sido consumida, ou seja, eles continuaram bebendo. Somente mais tarde, quando a água ingerida foi absorvida e o plasma circulante diluído, os osmoreceptores OVLT foram afetados e a sede foi reduzida. Os receptores osmoreceptores viscerais ou Na+ também foram implicados por achados de que a sede pode ser estimulada por cargas gástricas de solução hipertônica de NaCl, antes que o aumento sistêmico do pOsm seja detectado. Da mesma forma, a sede resultante da privação de água durante a noite é consideravelmente aumentada por uma carga gástrica de solução salina hipertônica.
Ratos com lesões do AP/NTS têm outras características de osmoregulação perturbada. Além de beber quantidades excessivas de água quando estão com sede, eles também têm uma secreção embotada de VP em resposta a uma carga hipertônica de NaCl administrada por via intravenosa e excreção urinária prejudicada. Além disso, eles bebem a solução hipertônica de NaCl em surtos excepcionalmente grandes, como se não estivessem recebendo sinais precoces da solução desidratante dos receptores viscerais de Na+. Estes resultados sugerem um papel importante do AP/NTS na osmoregulação em ratos. Como o PA não tem barreira hemato-encefálica, é possível que detecte diretamente alguma característica pertinente da composição do fluido corporal, além de receber entrada das vísceras. Observações de que ratos com lesões AP/NTS secretam VP normalmente em resposta à solução hipertônica de manitol, mas não em resposta à solução salina eqüi-osmolar fornecem mais informações de que esta área do tronco cerebral desempenha um papel na regulação do Na+ ao invés de na osmoregulação.
Para resumir, está bem estabelecido que os osmoreceptores cerebrais medeiam a sede e secreção de VP em resposta ao aumento do pOsm. Entretanto, outros fatores também são importantes porque a bebida e a secreção neuro-hipofisária podem ser influenciadas mesmo quando não são evidentes alterações no pOsm circulante. Por exemplo, um “sinal antecipado” dos receptores viscerais osmo- ou Na+ contribui de forma importante para estas respostas regulatórias em ratos. Estes receptores projetam para a AP/NTS, implicando um papel para estas estruturas do tronco cerebral na regulação do Na+ que é consistente com outras descobertas nas quais a AP/NTS foi cirurgicamente destruída. A organização dos circuitos neurais relevantes que controlam a ingestão de água e a secreção neuro-hipofisária da VP permanece por esclarecer, assim como a diferença em sua operação em resposta às cargas de NaCl e cargas osmóticas que não contêm Na+, e suas contribuições separadas para o controle do apetite, sede e secreção da VP de NaCl.