Viridans Group Streptococci (VGS) são agentes patogénicos oportunistas Gram-positivos que fazem parte da flora gastrointestinal e orofaríngea normal. Clinicamente, os VGS são agentes causadores de endocardite infecciosa e bacteremia em doentes imuno-suprimidos e neutropenos. A resistência às drogas múltiplas (MDR) está aumentando dentro do VGS, já que muitos isolados são agora resistentes à ampicilina, fluoroquinolonas e macrolídeos. Como a maioria dos patógenos, são necessários novos métodos de tratamento para combater as infecções por VGS. Daptomicina (DAP) é um antibiótico lipopeptídeo com atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas. A DAP demonstrou ser eficaz contra infecções por MDR, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) e enterocococos resistentes à vancomicina (VRE). Anteriormente, Akins et al. obtiveram cepas de VGS resistentes a DAP após exposição noturna a DAP em um modelo de vegetação endocárdica simulada. Utilizando duas estirpes de Streptococcus oralis (1647 e 1648) e uma de Streptococcus mitiga a estirpe (1643), demonstrámos que a resistência DAP até 256 μg/mL podia ser obtida durante a noite em condições laboratoriais padrão com uma única exposição DAP de 4 μg/mL. Usando o sequenciamento genético completo, identificamos mutações de perda de função no gene cdsA para todas as três cepas VGS. Estas mutações reverteram quando as cepas resistentes foram passadas em série até que a susceptibilidade fosse observada. cdsA é essencial em estreptococos melhor estudados como S. pneumoniae e S. pyogenes. O CdsA é responsável por catalisar a conversão do ácido fosfatídico (PA) em difosfato de citidina diacilglicerol (CDP-DAG), que é um intermediário chave na biossíntese dos principais fosfolípidos encontrados nas membranas bacterianas, incluindo o fosfatidilglicerol (PG) e a cardiolipina (CL). Utilizando cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS), confirmamos mutações CdsA com perda de função em cada uma das cepas resistentes ao DAP, como evidenciado pela ausência de PG e CL, e o acúmulo de AF nessas cepas. Além disso, identificamos um novo glicolipídeo na nossa estirpe S. mitis. Esses dados mostram que a resistência ao DAP continua através de um novo caminho adaptativo em S. mitis e S. oralis em comparação com MRSA e VRE; que cdsA não é essencial nesses VGS e que a adaptação ao DAP resulta em alteração da composição lipídica da membrana nesses organismos.
Informações de suporte ou financiamento
Fundos de arranque de UT-Dallas para KP e GM069338 e EY023666 de NIH para ZG.