 Resumo |
Síndrome de Cowden (SC) é uma genodermatose autossómica pouco frequente e dominante em múltiplos sistemas, geralmente envolvendo a pele, mucosa oral, tiróide, mama e tracto gastrointestinal. Caracteriza-se por um início tardio na segunda ou terceira década de vida, um extraordinário potencial de transformação maligna, especialmente de mama e tiróide, e uma mutação identificável da linha germinal. Em 80% dos casos, o gene supressor do tumor humano, a fosfatase e o homólogo da tenina (PTEN) é mutado; as mutações envolvendo os genes KILLIN, SDH B/D, PIK3CA e AKT1 são responsáveis pelo restante dos casos. Seus sinais clínicos não são apenas as “pérolas essenciais” para o diagnóstico precoce e preciso da CS, mas também ajudam na detecção oportuna da neoplasia, uma vez que antecedem o desenvolvimento do câncer por vários anos. Descrevemos o primeiro relatório indiano e o terceiro relatório mundial de polidactilia com SC, revisamos esta entidade destacando os recentes desenvolvimentos clínicos e enfatizamos a triagem regular e minuciosa para rápida identificação e manejo dos crescimentos potencialmente malignos. Também desenhamos uma rotina de trabalho de base, bem como um programa detalhado de triagem para esses pacientes.
Keywords: Genodermatose, síndrome de hamartoma múltiplo, homólogo fosfatase e tensina, KLLN (Killin), síndrome de predisposição ao câncer hereditário
Como citar este artigo:
Molvi M, Sharma YK, síndrome de Dash K. Cowden: Relato de caso, atualização e propostas de rotinas de diagnóstico e vigilância. Indian J Dermatol 2015;60:255-9
Como citar este URL:
Molvi M, Sharma YK, Dash K. Síndrome de Cowden: Relato de caso, atualização e rotinas de diagnóstico e vigilância propostas. Indiano J Dermatol 2015 ;60:255-9. Disponível em: https://www.e-ijd.org/text.asp?2015/60/3/255/156360
O que era conhecido?
- Síndrome de Cowden (SC) é uma rara genodermatose complexa multissistêmica dominante, principalmente devido a mutações de PTEN
- Possui associações malignas notáveis que requerem triagem agressiva.
| Introdução |
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Síndrome de Cowden (SC), documentada desde 1963, é uma rara síndrome autossômica dominante multissistêmica hamartomatosa, síndrome de predisposição ao câncer com penetração incompleta, A expressividade variável e a mutação do gene PTEN (fosfatase e homólogo de tensina) cujas manifestações mucocutâneas, virtualmente universais, evoluem lentamente e podem ser seguidas por uma miríade de aflições de qualquer/muitos órgãos/sistemas – sendo os mais freqüentes a tireóide, mama, esqueleto e trato gastrintestinal – que se manifestam no desenvolvimento do câncer, pelo menos um, em 40% dos pacientes. Aqui, relatado é um caso de SC com pápulas mucocutâneas características, bócio, sindactilia e associação rara de polidactilia, documentado apenas duas vezes antes. As características salientes e os avanços recentes do SC são brevemente revistos e uma rotina de trabalho de base e vigilância proposta.
| Relato de caso |
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Uma mulher de 41 anos de idade apresentou numerosas lesões sólidas em relevo no pescoço, axila, virilha e testa desde 5 anos. Ela nasceu com um dígito a mais cada um na mão direita e no pé esquerdo, o antigo amputado cirurgicamente há duas décadas. Foi submetida a uma tireoidectomia subtotal para bócio multinodular há 2 anos. O exame físico revelou palidez, macrocefalia, sindactilia (dedos 2 e 3 rd direita; dedos médio e anelar esquerdos) e polidactilia do pé esquerdo e um coto pós-amputação adjacente ao dedo mindinho direito. O exame dermatológico revelou pápulas múltiplas, pápulas na testa; marcas cutâneas sobre o pescoço, axila e virilha; um nódulo verrucoso sobre cada dorso dos dedos médio e anelar esquerdo; uma linha média, cicatriz cervical (de tireoidectomia) e língua “paralelepipédica” com pápulas coalescidas. Diagnosticada como um caso de CS ela foi investigada: O exame hemotológico estava normal, exceto hemoglobina (9 gm%); biópsia de um nódulo acral: Hiperqueratose marcada, acantose e papilomatose; exames de imagem (abdômen e pelve ultrassonográfica, radiografia de tórax, ECG, ressonância magnética cerebral e ecocardiografia) e alguns exames especiais (endoscopia GI superior, colonoscopia e mamografia): Normal. Não foi possível testar a mutação do gene PTEN. Acrocordeões e pápulas faciais foram eletrocauterizados, nódulos de acrílico foram excisados e a vigilância anual foi aconselhada.
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Figura 1: Sindactilia bilateral (2º e 3º dedos do pé) e polidactilia unilateral (pé esquerdo) Clique aqui para visualizar |
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Figura 2: Numerosas pápulas da cor da pele sobre a testa Clique aqui para ver |
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Figura 3: Múltiplas etiquetas de pele hiperpigmentadas sobre o pescoço Clique aqui para ver |
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Figura 4: “Aparência de pedra de cobertura” da língua Clique aqui para ver |
| Discussão |
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Pois originalmente descritos por Costello, Lloyd e Dennis definiram esta entidade, baptizando-a depois de Rachel Cowden, a sua paciente que morreu de cancro da mama.
Mutação detectável da linha germinal do supressor de tumor PTEN presente no cromossomo 10q23.3, e perda da função da proteína resultante causando crescimento celular descontrolado através da via do fosfoinositol-3-quinase/AKT ocorrem em 80% dos pacientes que atendem aos critérios diagnósticos de CS. O gene succinato desidrogenase B/D (SDHB/D) está envolvido em ~ 10% dos pacientes. A subexpressão de PTEN ou KILLIN-latter um novo gene supressor tumoral TP 53 -regulado, co-localizado e funcionando similar ao gene PTEN, mas transcrito em direção oposta – o gene PTEN devido à perda de função, por outros mecanismos como a hipermetrotilação, pode ser responsável pela maioria dos casos remanescentes de CS. Com a recente descoberta do fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato 3-alfa (PIK3CA) e dos genes AKT1, os genes de suscetibilidade ao CS são atualmente seis em número; entretanto, PTEN, KILLIN e SDHB/D respondem por 92% dos casos.
Critérios de diagnóstico para CS foram inicialmente propostos por Salem e Steck em 1983. O International Cowden Consortium (1995) recomendou uma classificação revisada para verificar as famílias de CS, às quais foi adicionado o carcinoma endometrial e de células renais em 2000.
A pletora de lesões, particularmente mucocutâneas, que evoluem lentamente, descrita à frente, obriga o dermatologista a suspeitar desta síndrome e iniciar o trabalho oportuno e o rastreamento agressivo.
As manifestações mucocutâneas, aparentes em 99-100% dos pacientes, variam de pápulas faciais, geralmente trichilemmomas, queratoses acrílicas (70%), poços palmoplantar pontiagudos (40%) e acrocordeões (15%) a lipomas subcutâneos; lesões distróficas menos características – atróficas, atróficas, císticas e nas unhas, assim como tumores benignos. O nevo Linear Cowden, um nevo epidérmico não-organóide caracteristicamente associado ao CS segmentar tipo 2, foi recentemente (2007) estabelecido como uma entidade distinta. Ocorrem células basais, células de Merkel e carcinoma espinocelular. Lesões orais (em 83%) geralmente ocorrem como pápulas linguais brancas coalescidas, dando um “aspecto de paralelepípedo”.
As manifestações extracutâneas ocorrem em aproximadamente 90%, mais freqüentemente (67%) envolvendo a glândula tireóide em bócio coloidal, cisto do ducto tiroglossal, tiroidite (3%), hipo/hipertireoidismo, adenoma e carcinoma (12%). A maioria das anomalias esqueléticas manifestam-se em um terço dos pacientes; macrocefalia, mais disseminada (80%) e polidactilia, inusitada, relatada apenas duas vezes anteriormente; , sendo outras de palato alto (15%), face adenoideana, cifoscoliose, cisto ósseo e sindactilia.
Afecções graves têm sido relatadas em 50-76%; , principalmente fibroadenoma (80%) e doença fibrocística (60%), sendo que esta última geralmente é pré-cancerosa em 36% das fêmeas afetadas como tumores. O risco elevado (85%) de aquisição ao longo da vida em jovens (média, quarenta anos) e frequentemente a ocorrência bilateral (25%) de cancro da mama exige vigilância rigorosa e mastectomia profiláctica, se necessário.
A endoscopia gastrointestinal (IG) visualiza pólipos (em 85%), mais freqüentemente colorretal; patologicamente: Predominantemente hamartomatosa, mas com risco de 16% de adquirir carcinoma colorretal ao longo da vida.
O manejo só pode ser sintomático ou estético após um alto índice de suspeita e um trabalho minucioso (proposto em ) permite um diagnóstico precoce da SC. Lesões mucocutâneas respondem prontamente à acitretina sistêmica, mas recidivam na descontinuidade. Pápulas faciais têm sido testadas com todas as modalidades de tratamento de verrugas. As futuras opções de tratamento visam restaurar as vias moleculares associadas ao PTEN. Um alvo precoce da proteína mTOR (rapamicina) em mamíferos e a supressão da via exagerada PI3K/Akt através da administração oportuna de rapamicina pode ser salutar, de acordo com um estudo, concluído em outubro de 2012, pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos. O papel da vitamina E como adjunto anticancerígeno e agente preventivo em pacientes de CS com mutações de SDH foi estabelecido.
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Tabela 1: Proposta de trabalho de base para a síndrome de Cowden Clique aqui para ver |
As manifestações mucocutâneas da CS precedem o desenvolvimento do câncer por vários anos, o aconselhamento dermatológico pode proporcionar a esses pacientes uma oportunidade para o rastreamento especializado para a prevenção do câncer. Propomos uma rotina de rastreio adaptada a partir das directrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (actualizadas em 2010), modificada por um início mais cedo – aos 21 anos – da mamografia anual/mama de RM, tiróide USG a partir dos 10 anos, de acordo com as recomendações de Reigert-Johnson et al., e histerectomia profiláctica e tiroidectomia.
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Tabela 2: Rotina proposta de rastreamento para a síndrome de Cowden Clique aqui para visualizar |
Testes genéticos para aberrações genéticas ajudarão no tratamento do câncer, por exemplo Os pacientes com hipermetrotilação por KILLIN, nos quais existe uma taxa mais elevada de câncer de mama (3 vezes) e renal (>2 vezes) do que aqueles com mutações PTEN, podem tomar decisões informadas aos pacientes sobre quando devem iniciar a vigilância do câncer e se devem considerar cirurgias profiláticas. Aqueles com mutações SDH podem ser potencialmente beneficiados pela vitamina E adjunta. Apesar da alta incidência de mutações esporádicas na CS – como também em nosso caso, parentes de primeiro grau também devem ser aconselhados a fazer testes genéticos.
| Conclusão |
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Como o nosso paciente, a maioria deles está presente apenas para o tratamento estético das lesões mucocutâneas, proporcionando ao dermatologista uma janela de oportunidade. Assim, levantando a nossa suspeita, o trabalho apropriado e o rastreio agressivo como proposto, ajudará a chegar a um diagnóstico atempado, facilitando assim um tratamento bem sucedido.
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O que há de novo?
- Na sequência da descoberta de novos genes de CS-susceptibilidade, o seu número foi aumentado para seis, agora incluindo PTEN, KILLIN , SDHB/D,PIK3CA e AKT1
- O desdobramento de novos genes na patogénese da CS conduziu a novas modalidades de tratamento como a vitamina E e ajudará a apontar pacientes adequados para o aconselhamento genético
- Sirolimus para o tratamento de hamartomas no SC
- Baseline workup routine for newly diagnosticed CS patients
- Aggressive screening routine based on recent incidence of various cancers in CS
- The first Indian and the third world report of polydactyly with CS.
Figuras
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