Blades se formou em ciências políticas e direito na Universidade Nacional do Panamá e realizou trabalhos jurídicos no Banco do Panamá como estudante de direito. Após graduar-se em 1974, ele se mudou para os EUA e ficou com seus pais exilados em Miami, Flórida, antes de se mudar para Nova York. Andy Harlow disse que “ele costumava dormir no meu sofá enquanto trabalhava na Fania (Records); costumava dizer “Eu também escrevo canções”
A sua primeira gravação nos Estados Unidos da América foi o álbum solo “De Panamá a New York” com a Orquestra Pete Rodriguez, que incluía composições originais como “Juan Gonzalez”, “Descarga Caliente” e “De Panamá a New York”, que foram gravadas na cidade de Nova York pela Alegre Records em 1970. Ele então retornou ao Panamá e terminou sua graduação.
Blades começou sua carreira em Nova York escrevendo músicas enquanto trabalhava na sala de correio da Fania Records. Ele foi visto como um talentoso compositor que ainda tinha que desenvolver um estilo próprio de cantar. O trabalho na sala de correio foi uma boa oportunidade para ficar perto da empresa até que a oportunidade certa aparecesse. Logo Blades estava trabalhando com salseros Ray Barretto e Larry Harlow. Pouco tempo depois, Blades começou a colaborar com o trombonista e líder de banda Willie Colón. Eles gravaram vários álbuns juntos e participaram de álbuns da cantora plena Mon Rivera e da Fania All Stars.
O primeiro sucesso notável de Blades foi uma canção do álbum Metiendo Mano de 1977 que ele tinha composto em 1968: “Pablo Pueblo”, uma meditação sobre um pai da classe trabalhadora que regressa a sua casa depois de um longo dia de trabalho. A canção se tornou mais tarde sua canção de campanha não oficial quando ele concorreu à presidência do Panamá. A gravação de Colón e Blades no mesmo álbum da composição de Tite Curet Alonso, “Plantación Adentro”, que tratou do tratamento brutal dos índios no período colonial da América Latina, foi um enorme sucesso em vários países do Caribe. Ele escreveu e interpretou várias músicas com a Fania All Stars e como convidado em lançamentos de outros artistas, incluindo os sucessos “Paula C”, escrito sobre uma namorada na época; “Juan Pachanga”, sobre um animal de festa que enterra sua dor por um amor perdido na dança e na bebida; e “Sin Tu Cariño”, uma canção de amor, com uma bomba break. Estas duas últimas canções apresentam solos de piano do pianista porto-riquenho Papo Lucca.
Em 1978, Blades escreveu a canção “El Cantante”; Colón convenceu-o a dar a canção ao antigo parceiro musical de Colón, Héctor Lavoe, para gravar, já que o apelido de Lavoe já era “El Cantante de los Cantantes” (“o cantor dos cantores”). Lavoe gravou-o nesse mesmo ano, e tornou-se ao mesmo tempo um grande sucesso e a canção de Lavoe; um filme biográfico, El Cantante sobre Lavoe tomou o mesmo título. (O filme El Cantante, estrelado pelo produtor executivo Marc Anthony e depois pela esposa Jennifer López, contou uma versão ficcionada desta história, na qual Blades conta a Lavoe que escreveu a canção para ele.)
O álbum Colón e Blades Siembra (1978) tornou-se o disco de salsa mais vendido da história. Já vendeu mais de 25 milhões de cópias, e quase todas as suas canções foram êxitos de uma vez ou de outra em vários países da América Latina. Sua canção mais famosa foi “Pedro Navaja”, uma canção inspirada na canção “Mack the Knife” de 1928; conta a história de um bandido de bairro que é morto por um caminhante de rua que o conhece (ele a esfaqueia, ela atira nele, os dois morrem, um vagabundo os encontra e leva seus pertences). A canção inspirou um musical porto-riquenho de 1980, La verdadera historia de Pedro Navaja, e um filme mexicano de 1984, Pedro Navaja, nenhum dos quais teve o envolvimento de Blades. Blades escreveu e cantou uma canção sequencial, “Sorpresas”, (surpresas) no seu álbum de 1985, Escenas, que revelou que Pedro tinha sobrevivido ao incidente e ainda estava vivo.
Blades ficou insatisfeito com Fania e tentou rescindir o seu contrato, mas foi legalmente obrigado a gravar vários outros álbuns. Maestra Vida e seu seguimento Canciones del Solar de los Aburridos são destaques.
Em 1982, Blades conseguiu seu primeiro papel de ator, em The Last Fight, retratando um cantor-boxeador que se tornou campeão contra um lutador que foi jogado pelo pugilista campeão mundial da vida real Salvador Sánchez. Em 1984, ele lançou Buscando América, e em 1985, Blades ganhou amplo reconhecimento como co-escritor e estrela do filme independente Crossover Dreams, como um cantor de salsa nova-iorquino disposto a fazer qualquer coisa para entrar no mainstream. Blades também começou sua carreira em filmes com música para trilhas sonoras. Também em 1985, fez mestrado em direito internacional na Faculdade de Direito de Harvard. Foi também tema do documentário The Return of Rubén Blades, de Robert Mugge, que estreou no Festival de Denver daquele ano. Ele também gravou um segmento para o prestigioso 60 Minutes, entrevistado por Morley Safer.
Em 1984, Blades deixou Fania, e assinou com Elektra, embora Fania tenha continuado a lançar gravações compiladas de seus arquivos por alguns anos depois. Blades montou uma banda de primeira linha (conhecida por Seis del Solar ou Son del Solar) e começou a fazer turnês e gravações com eles. Seu primeiro álbum com eles, Escenas incluiu um dueto com Linda Ronstadt (1985), ganhou Blade seu primeiro Grammy Award, para Melhor Álbum Latino Tropical. Depois gravou o álbum Agua de Luna, baseado nos contos do famoso escritor Gabriel García Márquez, em 1987. No ano seguinte ele lançou a colaboração em inglês Nothing But the Truth com os artistas de rock Sting, Elvis Costello e Lou Reed, cuja música “The Hit”, também conhecida como seu refrão principal “Don’t Double Cross the Ones You Love”, apareceria nos créditos de abertura e encerramento do drama criminal de Sidney Lumet de 1990 Q & A; também em 1988 ele lançou a mais tradicional salsa Antecedente, novamente com Seis del Solar, que novamente ganhou um Grammy Award.