“A tragédia da ciência é a matança de uma bela hipótese por fatos feios”
– Thomas Huxley
As diretrizes europeias da AF 2016 especificam que a estratégia de controle de ritmo – independentemente do método – trata exclusivamente do controle dos sintomas e da melhoria da qualidade de vida, autonomia e funcionamento social.1 A exceção, obviamente, é a indicação vital da restauração do ritmo agudo no caso do paciente hemodinamicamente comprometido.
A afirmação das diretrizes pode gerar reações intrigantes. Primeiro, apesar da evidência científica não mostrar diferença nos resultados entre estratégias de ritmo e ritmo, muitos profissionais acreditam que a manutenção do ritmo sinusal (SR) melhora os resultados em pacientes com FA. Segundo, a falsa impressão de que SR e FA são equivalentes em termos de função e resultado do coração pode ser deduzida. A subanálise do Estudo de Acompanhamento de Fibrilação Atrial (AFFIRM) demonstrou claramente que a preservação do SR é acompanhada por uma melhor sobrevida (a redução do risco é de aproximadamente 46%).2 Entretanto, os medicamentos antiarrítmicos (DAA) utilizados para preservação do SR induzem um aumento quase equivalente na mortalidade, portanto, não é a preservação do SR em questão, mas as ferramentas disponíveis para atingir essa meta.
O recente estudo Catheter Ablation Versus Medical Rate Control in Atrial Fibrillation and Systolic Dysfunction (CAMERA-MRI) enfatizou a importância do SR para a otimização da FEV em pacientes com disfunção sistólica de etiologia incerta.3 Neste estudo, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) melhorou significativamente aos 6 meses em pacientes submetidos à ablação da FA por cateter em comparação com pacientes tratados com terapia de controle de taxa (diferença média na fração de ejeção 14%; IC 95%). Entretanto, este importante estudo demonstrou que a melhora foi obtida principalmente em pacientes com remodelação miocárdica fibrótica ventricular mínima, como demonstrado pelo realce tardio do gadolínio durante o exame de RM. O estudo sublinha a importância da modificação morfológica do substrato de tal forma que o benefício da manutenção da SR deve ser estendido além do controle dos sintomas.
Existem limitações importantes quanto à restauração farmacológica e manutenção da SR em pacientes com FA. A eficácia do DAA para converter a FA e manter o RS é baixa. A real eficácia do DAA na conversão de FA é ainda mais tendenciosa pelo fato de mais da metade dos episódios de FA se converterem espontaneamente em 24 horas.4,5 A eficácia do DAA na manutenção do SR também é modesta – variando de 19% a 60%, dependendo do tipo de medicamento – e a terapia clinicamente eficiente do DAA se reflete mais na redução da carga da FA (número e sintomas dos episódios de FA) do que na eliminação da arritmia.6 Além disso, existem importantes questões de segurança com o DAA, incluindo a alta taxa de proarritmia e retirada de drogas; o sotalol é responsável pela maior taxa de mortalidade quando comparado com dronedarona ou flecainida.6-8
No entanto, deve ser enfatizado que a interpretação da segurança da droga depende do desenho do estudo. Bons exemplos são um estudo com dronedarona para prevenir a hospitalização ou morte em pacientes com fibrilação atrial (ATHENA) e um estudo com fibrilação atrial permanente usando dronedarona em cima da terapia padrão (PALLAS), ambos com dronedarona em pacientes com FA.9-11 ATHENA incluiu pacientes de alto risco com FA paroxística ou persistente e demonstrou uma diminuição nas hospitalizações cardiovasculares e morte, enquanto PALLAS incluiu pacientes doentes com FA permanente e mostrou aumento das taxas de insuficiência cardíaca (IC), AVC e morte.
Existem importantes preocupações de segurança quanto ao uso de AAD em pacientes com doenças estruturais concomitantes, o que limita consideravelmente as soluções farmacológicas adequadas disponíveis, ou seja, dronedarona, sotalol ou amiodarona para pacientes com hipertrofia ventricular esquerda e doença arterial coronariana significativas, ou apenas amiodarona para pacientes com IC. Isto é concordante com a consciência limitada das soluções terapêuticas medicamentosas ideais; mais de um terço dos cardiologistas admitem conhecimento insuficiente para avaliar a indicação para o controle do ritmo.12 As limitações acima mencionadas traduzem-se no uso prático da AAD que é inconsistente com as diretrizes, uso excessivo de amiodarona apesar dos conhecidos efeitos colaterais extracardíacos e taxas inesperadamente altas de descontinuação da droga.13,14
No início da década de 1990, os investigadores da Gambit Siciliana criaram um conceito complexo para compreender a necessidade eletrofisiológica e clínica do uso eficiente e seguro da AAD. Infelizmente isso foi considerado “clinicamente pesado e… nunca totalmente aceito”.15,16 Tornou-se evidente que a terapia clássica baseada em DAA é empírica e centrada na ação farmacológica/eletrofisiológica, não na arritmia e focada no paciente.17 Além disso, a DAA clássica combina efeitos positivos sobre a arritmia com efeitos negativos; por exemplo, a DAA Classe III Singh-Vaughan-Williams tem propriedades antifibrilares ao se opor ao encurtamento da duração do potencial de ação, mas isso é embotado pelo aumento da chance de desencadear atividade. Nenhum dos DAA clássicos aborda especificamente o parâmetro vulnerável da FA, como definido pelos investigadores da Sicilian Gambit. Entretanto, a lacuna entre o DAA disponível e as expectativas de controle do ritmo farmacológico na FA foi parcialmente ofuscada pelo crescente interesse na eletrofisiologia intervencionista e seu tremendo desenvolvimento.
AF Ablation: A Última Fronteira?
As técnicas de ablação do cateter se diversificaram e se aperfeiçoaram durante a última década. A fonte clássica de energia de radiofrequência e a fonte de crioablação mais recente demonstraram taxas de sucesso semelhantes.18 Em geral, a ablação da FA é acompanhada por uma ausência de recorrências da FA superior a 60% (sem DAA) no primeiro ano.19 No entanto, este benefício é significativamente atenuado durante um acompanhamento mais longo, atingindo 40% aos 5 anos.20,21
O aspecto mais importante da superioridade da ablação da FA quando comparado com a terapia de DAA é conferido pelo controle dos sintomas e melhoria da qualidade de vida e da capacidade funcional. Não há dados convincentes sobre o impacto geral da ablação da FA em desfechos difíceis, como mortalidade ou grandes efeitos cardíacos adversos. Os resultados e as taxas de sucesso dos estudos de ablação da FA são heterogêneos, pois existem diferenças importantes entre populações específicas com FA. As formas persistentes e permanentes de FA são menos suscetíveis a efeitos consistentes devido à importante remodelação cardíaca. O sucesso de um único procedimento em FA persistente é tão baixo quanto 43%; entretanto, procedimentos repetidos e novas técnicas sofisticadas – eletrogramas fracionados complexos, ablação linear no átrio esquerdo, mapeamento do rotor e ablação ou modificação do substrato – podem melhorar o resultado.22,23
As questões de segurança estão ligadas à complexidade do procedimento, às comorbidades associadas dos pacientes e à experiência dos centros de ablação.24 Embora haja uma diminuição temporal nas taxas de complicações, o número de eventos adversos permanece elevado mesmo em centros experientes e de alto volume, com pacientes idosos e com IC sendo mais expostos.25 Uma recente investigação de meta-análise/meta-regressão mostrou que a ablação por FA é superior à terapia de AAD em termos de recorrência de FA, mas não superior em termos de efeitos adversos.26 Além disso, os autores observaram uma regressão na eficácia desde 2011.
A posição das diretrizes sobre a ablação da FA foi reconsiderada e atualizada como primeira alternativa de terapia de controle de ritmo em todas as formas de FA sintomática (grau 2a para FA paroxística e persistente e 2b para FA de longa duração).27 Entretanto, o lugar da ablação por FA como terapia de primeira linha versus a terapia com AAD ainda é objeto de debate e o tratamento precoce da fibrilação atrial para o ensaio de prevenção do AVC (EAST) oferecerá insights sobre o assunto.28,29
A taxa de sucesso da ablação por FA é significativamente aumentada pelo uso concomitante do AAD, mas o risco residual de recorrência permanece elevado ao longo do tempo.19 A terapia com AAD a curto prazo também é usada para evitar recidivas precoces da FA após a ablação do cateter; entretanto, o benefício ainda é discutível.30-33 O uso da terapia com AAD a longo prazo após a ablação continua sendo uma ferramenta importante para a preservação do SR em pacientes que usam AAD previamente ineficaz.34 Vários motivos indicam que os pacientes com IC são um alvo particular para a ablação da FA. Mais de 30% dos pacientes com IC têm FA. A terapia medicamentosa tradicional com beta-bloqueadores não foi associada a uma redução significativa da mortalidade em pacientes com FA concomitante e IC sistólica.35 Dados mostraram que a ablação por FA reduziu o risco de hospitalização cardíaca e arritmia atrial recorrente em pacientes com IC e em pacientes sem IC; entretanto, a redução da mortalidade por todas as causas foi observada apenas em pacientes com IC.36
Dois estudos contemporâneos têm aumentado o entusiasmo e a esperança, mas também o ceticismo. O estudo ablação do cateter para fibrilação atrial com insuficiência cardíaca (CASTLE-AF) incluiu 394 pacientes – de 3.013 triados – com IC com fração de ejeção reduzida (fração de ejeção <35%) e AF paroxística sintomática ou persistente.37 Os pacientes foram randomizados para ablação (179 admitidos, 21 excluídos; pacientes foram submetidos ao isolamento de veias pulmonares, linhas de lesão adicionais e procedimento repetido após o período de blanking, todos sendo permitidos) ou terapia convencional (184 pacientes admitidos, 13 excluídos; 70% deles recebendo estratégia de controle de taxa, desestimulando a AAD e 30% recebendo estratégia de controle de ritmo, principalmente com base na amiodarona). Foi relatado um cruzamento de 26 pacientes no grupo ablação e 18 pacientes no grupo terapia convencional. O seguimento médio foi de 37,8 meses e o desfecho primário foi mortalidade por todas as causas e internação hospitalar por piora da IC. Os resultados mostraram uma redução importante no desfecho composto primário (38% de redução do risco) e no desfecho secundário da mortalidade por todas as causas (47% de redução do risco relativo). A carga de FA também foi significativamente reduzida no grupo de ablação. O benefício sobre a mortalidade só surgiu após 36 meses, apontando para um tempo suficientemente longo para observar o benefício nos ensaios de ablação.
Embora os resultados impressionantes, as aparentes limitações e comentários do estudo convidam à moderação na interpretação dos achados.38 O grupo de estudo incluiu principalmente pacientes jovens, quase exclusivamente do sexo masculino, com doença menos grave (classe I e II da New York Heart Association). Pelo contrário, no grupo de terapia convencional, os pacientes apresentavam tendência para doenças mais graves (mais diabetes, mais isquemia, mais uso de digoxina). Os resultados também poderiam ser viciados pelo fato de que 13% dos pacientes do grupo de ablação foram perdidos para acompanhamento, contra apenas 5% no grupo convencional. Uma pergunta sobre a seleção de pacientes para este estudo também é levantada pelo fato de que o número de pacientes triados foi 10 vezes maior do que o de pacientes incluídos, com um paciente incluído por local e por ano. Quando se analisa a análise subgrupo, o benefício não se traduz em pacientes do sexo feminino, pacientes com idade >65 anos, aqueles com FEVE <25% ou aqueles com taquicardia ventricular prévia/VF. O número de pacientes com dados ou eventos ausentes ou excluídos no grupo de ablação foi quase o dobro do grupo convencional, o que também influencia a interpretação dos resultados. Não há dados detalhados sobre como a IC foi tratada de acordo com as diretrizes modernas nos dois grupos, ou sobre como a FA sintomática foi definida para excluir os sintomas causados pela IC. Finalmente, o número de eventos durante o estudo foi 32% menor do que o pré-especificado pelo cálculo de potência.
O estudo há muito esperado da ABlação do Cateter versus Terapia com Drogas Antiarrítmicas em Fibrilação Atrial (CABANA) incluiu 2.204 pacientes com FA nova ou não tratada e aumentou o risco cardiovascular aleatoriamente atribuído à ablação do cateter ou à terapia medicamentosa.39 Este estudo teve um desfecho composto primário de mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral incapacitante, sangramento grave e parada cardíaca. Inicialmente, o desfecho primário era a mortalidade por todas as causas, mas devido ao menor número de eventos e taxa de inclusão do que o esperado, ele foi alterado e o tamanho da amostra foi reduzido para 2200 pacientes. O desenho alternativo adotado foi caracterizado por Milton Packer como “o terrível poder de auto-engano”.40
Apesar desta mudança, o estudo não demonstrou qualquer benefício na análise do desfecho primário, ou da mortalidade por todas as causas, com intenção de tratar. Houve uma redução significativa no desfecho combinado de morte cardiovascular e hospitalizações. Entretanto, isto poderia ser melhor explicado pela diminuição das readmissões para FA.41 Este estudo também incluiu pacientes relativamente jovens, dos quais apenas 25% tinham tido IC previamente diagnosticada. A hemorragia contribuiu para mais de 40% do desfecho composto – provavelmente na mesma extensão em ambos os grupos – e a mortalidade por todas as causas foi baixa.42 Se este fosse um estudo para um novo medicamento, as análises no tratamento provavelmente teriam sido rejeitadas como resultado de todas as suas fontes de viés.41 Apesar das limitações significativas, ambos os estudos são importantes para a prática clínica; eles não mudam as diretrizes reais, mas as reforçam. Eles confirmam a segurança e a eficácia da ablação e justificam o uso deste procedimento nos estágios iniciais da IC e em pacientes onde pelo menos um DAA falhou.
Complexidade da FA: Os segredos da falha atual e o sucesso futuro do controle do ritmo
As limitações existentes da estratégia de controle do ritmo na FA – independentemente da metodologia – são um resultado da complexidade da arritmia. A FA é uma síndrome arrítmica multifactorial com um fenótipo eléctrico comum. É um marcador – uma testemunha da doença e/ou sua gravidade – e um fator de risco para doença cardiovascular (DCV) com implicações causais. Como tal, o controle do ritmo como parte do manejo da FA considerada como fator de risco implica na prevenção da DCV ou sua progressão (Figura 1).43
O elemento chave para o início e perpetuação da FA é representado pela remodelação do substrato sob a influência dos fatores de risco tradicionais e sob a influência da suscetibilidade genética (a hipótese dos dois hits).44 O processo de remodelação envolve o substrato elétrico (canais iônicos), substrato funcional, substrato morfológico (fibrose) e o manuseio intracelular do cálcio (responsável pelo desencadeamento e atividade ectópica). A remodelação do substrato e a atividade desencadeada – essencial para o início e perpetuação da FA – são os alvos vulneráveis para o controle eficiente do ritmo. FA gera FA” é uma frase que aponta para a remodelação fibrótica induzida por FA. No entanto, o processo de remodelação é mais complexo, incluindo, como anteriormente demonstrado, a contribuição de factores genéticos, idade e doenças associadas ou factores de risco. O sucesso das estratégias destinadas a manter o RS é altamente dependente da intervenção oportuna e do grau de modificação do substrato (Figura 2).45 O estudo Routine Versus Aggressive Upstream Rhythm Control for Prevention of Early Atrial Fibrillation in Heart Failure (RACE 3) demonstrou que a terapia direcionada das doenças subjacentes melhora a manutenção do RS em pacientes com FA persistente.46
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A remodelação fibrótica pode ter mecanismos independentes da FA e pode precedê-la.47,48 O termo genérico ‘cardiomiopatia atrial’ foi criado para definir todo o espectro dos processos envolvidos na remodelação atrial incluindo disfunção elétrica, funcional, morfológica e procoagulante à qual a FA está associada (Figura 3).49,50
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Tanto a terapia intervencionista e farmacológica precisa considerar o progresso adquirido na compreensão dos mecanismos da FA. Novos alvos para o DAA podem ser representados por correntes atriais específicas, remodeladas na FA, tais como a corrente de potássio ultrarácida (IKur), a corrente de potássio dependente da acetilcolina (IKAch), as correntes de potássio da família TASK de duas porções (IK2P) ou as correntes de potássio dependentes do cálcio de pequena condutividade (SK).Obviamente, o direcionamento de correntes atriais específicas aumentará a segurança do DAA, diminuindo o risco de proarritmia ventricular.
Um outro alvo importante para o DAA moderno é representado pelos componentes do manuseio de cálcio intracelular alterado (receptores ryanodine Ry2, Ca2+-calmodulino-dependente da proteína quinase ou calstabin ). Outros possíveis alvos – microRNAs não codificadores e, inesperadamente, componentes da cadeia inflamatória, como o sistema inflammático NLRP3 – demonstraram recentemente sua contribuição para a remodelação atrial. Infelizmente, por razões sociais e econômicas, as lacunas entre o que podemos fazer e o que devemos fazer permanecem importantes, especialmente no que diz respeito à terapia farmacológica.51 A perspectiva sobre a futura DAA está resumida na Tabela 1.52
Na prática clínica, a terapia farmacológica da DAA e a ablação são muitas vezes vistas de forma simplista como concorrentes. Entretanto, deve-se enfatizar que a ablação e a terapia farmacológica são ferramentas complementares – ambas longe de serem ideais neste momento – e devem se desenvolver em paralelo com o novo paradigma da FA. Como disse Hamlet: “Há mais coisas no céu e na terra, Horatio, do que se sonha na sua filosofia”.53