Modificações no DNA e nas proteínas histônicas têm um papel regulador crítico no desenvolvimento e no cérebro adulto, e mais de uma década de pesquisa estabeleceu a importância dessas modificações “epigenéticas” em uma grande variedade de funções cerebrais ao longo da vida. Os padrões epigenéticos orquestram programas de expressão gênica que estabelecem a diversidade fenotípica de várias classes celulares no sistema nervoso central, desempenham um papel fundamental na regulação gênica dependente de experiência no cérebro adulto, e são comumente implicados em estados de doenças neurodegenerativas, psiquiátricas e neurodegenerativas. Além desses papéis estabelecidos, evidências emergentes indicam que a informação epigenética pode potencialmente ser transmitida aos descendentes, dando origem a fenótipos de herança epigenética intergeracional e transgeracional. Entretanto, nossa compreensão dos eventos celulares que participam dessa transferência de informação é incompleta, e a capacidade dessa transferência para superar a reprogramação epigenética completa durante o desenvolvimento embrionário é altamente controversa. Esta revisão explora a literatura existente sobre mecanismos epigenéticos multigeracionais no sistema nervoso central. Primeiro, focalizamos os mecanismos celulares que podem perpetuar ou neutralizar este tipo de transferência de informação, e consideramos como a modificação epigenética em células germinativas e somáticas regulam aspectos importantes do desenvolvimento celular e do organismo. Em seguida, revisamos os fenótipos potenciais resultantes de experiências ancestrais que impactam as modificações regulatórias gênicas, incluindo como essas mudanças podem dar origem a fenótipos metabólicos únicos. Finalmente, discutimos várias advertências e limitações técnicas que influenciam os efeitos epigenéticos multigeracionais. Argumentamos que estudos relatando alterações epigenéticas multigeracionais que impactam o sistema nervoso central devem ser interpretados com cautela, e fornecemos sugestões de como a transferência de informação epigenética pode ser mecanicamente desenredada das influências genéticas e ambientais sobre a função cerebral.