LaboratórioDEB
Pesquisa Objectivos: Investigamos amplamente os mecanismos de reparação e regeneração cardíaca e, em particular, estudamos a interface das células formadoras de cicatrizes e dos progenitores cardíacos na regulação da resposta a uma lesão cardíaca. Utilizamos uma variedade de abordagens genéticas, moleculares e fisiológicas para estudar como o resultado de uma resposta de reparação pode ser manipulado para minimizar a cicatrização e melhorar a função cardíaca. Os principais projetos no laboratório estão resumidos abaixo:
Reparação e regeneração cardíaca
O coração é incapaz de regenerar o músculo cardíaco após um ataque cardíaco e o músculo cardíaco perdido é substituído pelo tecido cicatricial. O tecido cicatricial não contribui para a força contrátil cardíaca e o músculo cardíaco viável restante está, portanto, sujeito a uma maior carga hemodinâmica. Com o tempo, o músculo cardíaco eventualmente falha levando ao desenvolvimento da insuficiência cardíaca e 500.000 pacientes são diagnosticados anualmente nos Estados Unidos com insuficiência cardíaca. Assim, a incapacidade do coração de regenerar o músculo cardíaco, aliada a uma resposta predominante de lesão fibrótica, continuam sendo os principais obstáculos fundamentais para o tratamento de doenças cardíacas.
O nosso laboratório estuda a interface dos fibroblastos cardíacos (células formadoras de cicatrizes) e progenitores cardíacos para determinar como uma conversa cruzada entre estas células regula a reparação cardíaca. Nós usamos modelos murinos de lesão cardíaca e usamos uma variedade de mapeamento do destino e estratégias de nocaute condicional para alterar genes específicos em pontos específicos de tempo após a lesão para investigar nossas questões. Estudamos a via de sinalização Wnt, uma família de 19 proteínas estreitamente relacionadas que desempenham papéis-chave na organogênese, cicatrização de feridas e câncer. Recentemente demonstramos que Wnt1, um Wnt conhecido por desempenhar papéis importantes no desenvolvimento do sistema nervoso central, desempenha um papel importante na regulação de uma resposta de lesão fibrótica no coração. Utilizando estratégias de nocaute transgénico e condicional, pretendemos alterar a resposta de reparação fibrótica do coração para permitir a regeneração.
Epicárdio e mecanismos de EMT
A segunda área de investigação em ou laboratório é compreender a biologia do epicárdio e como este regula a cicatrização da ferida no coração adulto. O epicárdio é uma camada única de células epiteliais, que envolve o coração. Embora o epicárdio seja criticamente importante para o desenvolvimento cardíaco, pouco se sabe sobre a função do epicárdio no coração adulto. Recentemente demonstramos que o epicárdio sofre transição epitelial-mesquêmica de forma dependente de Wnt após lesão cardíaca e gera fibroblastos cardíacos que residem no espaço subepicárdico e contribuem para a fibrose cardíaca. Temos observado que o TME epicárdico é uma resposta reparadora crítica do coração e a interrupção do TME epicárdico piora a função cardíaca após a lesão cardíaca aguda. A regulação molecular do EMT epicárdico, identificação de precursores no epicárdio que dão origem aos fibroblastos cardíacos e seu papel na cicatrização de feridas formam outro grande foco em nosso laboratório.
Calcificação cardíaca
Calcificação do coração é um fenótipo predominante do coração envelhecido e a calcificação patológica predispõe à doença cardíaca. Por exemplo, a calcificação do sistema de condução em humanos causa lentidão da condução e bloqueio cardíaco, enquanto que a calcificação das válvulas leva ao endurecimento das cúspides valvares, e obstrução ou regurgitação do sangue através das válvulas secundária à coaptação defeituosa das cúspides valvares. As origens das células que contribuem para a calcificação cardíaca e os mecanismos que regulam a deposição de cálcio permanecem mal compreendidos. Usando válvulas cardíacas humanas (obtidas durante a substituição cirúrgica das válvulas cardíacas pacíficas), isolamos e estudamos populações progenitoras que podem contribuir para a calcificação cardíaca. Temos também modelos murinos de calcificação que usamos para obter mapas de destino sobre populações de progenitores potenciais que contribuem para a calcificação cardíaca e estudar mecanismos que levam os progenitores a adoptar um destino osteoblasto (célula formadora de cálcio). Este projeto permite a interrogação de mecanismos tanto em modelos murinos quanto em tecidos humanos.
Personnel:
- JinZhu Duan
- Indu Pillai
- Yan Lu
- Jie Huang
- Ryan Fritz
Publicações:
DEB_LAB_PUBS
Contacto:
Arjun Deb, MD
[email protected]
Office: (310) 825-9911