Síndrome autoimune poliglandular tipo 1 ou Distrofia Autoimune Poliendocrinopatia-Candidíase-Ectodérmica (APECED) é uma doença auto-imune caracterizada pela destruição dos tecidos endócrinos, candidíase mucocutânea crónica e doenças ectodérmicas adicionais.
Descrição
O diagnóstico clínico da APECED é baseado na presença de pelo menos dois dos três seguintes critérios diagnósticos:
- candidíase mucocutânea crônica,
- hipoparatiroidismo crônico, e
- insuficiência adrenalautoimune
No entanto, freqüentemente os pacientes também desenvolvem outras doenças, como por exemplo: hipogonadismo, alopecia, hepatite crônica, gastrite atrófica crônica, anemia erniciosa, vitiligo, má absorção, hipotireoidismo, queratoconjuntivite, hipofisite e IMDM.
APECED é caracterizado por uma herança autossômica recessiva. O APECED é causado por mutações no gene AIRE, que codifica a proteína AIRE. A proteína provavelmente age como um fator de transcrição.
Sintomas
- Candidíase mucocutânea crônica (CMC) é geralmente o primeiro e o sintoma mais comum do APECED. Portanto, o sistema imunológico e as funções endócrinas precisam ser examinados em todos os pacientes e em particular nas crianças com CMC. A CMC em pacientes com APECED é geralmente leve; na maioria dos casos é crônica. É encontrada em 73-100 por cento dos pacientes com APECED. Normalmente ataca a pele, mas muito comumente também ataca unhas, boca, vagina, esôfago e intestino.
- A primeira doença endócrina entre as pacientes APECED é a hipoparatureose (HP). A HP é encontrada em 76-93 por cento dos pacientes APECED.
- Autoimune Addison’s disease (AAD) afeta 72-100 por cento dos pacientes APECED. Ainda muitos deles morrem por DAA não reconhecida ou diagnosticada tardiamente, portanto é necessário um acompanhamento regular para crianças com suspeita de APECED (com CMC ou/e HP).
- 17-50% dos pacientes com APECED têm hipogonadismo hipergonadófico (até 72% das mulheres).
- Frequência de alopecia em pacientes APECED é de 29-40%. A alopecia pode afetar não apenas o cabelo, mas também sobrancelhas, cílios, axilas e pêlos púbicos genitais.
- Distrofia ectodérmica afeta unhas, esmalte e membranas timpânicas.
Diagnóstico
A descoberta da proteína AIRE permite um diagnóstico exato da APECED, mas ela não está disponível rotineiramente. Portanto, o diagnóstico é clínico, com base no critério de diagnóstico acima. Possível APECED deve ser suspeito em crianças com CMC ou HP primária.
Incidência
APECED é uma doença rara com a incidência de 1:100.000. É mais comum entre finlandeses (1:25.000), sardinianos (1:14.000) e judeus iranianos (1:6.500 a 1:9.000). A idade de início é geralmente a primeira infância, mas novos sintomas podem se desenvolver ao longo da vida. Afeta igualmente ambos os sexos.
Tratamento
Terapia de reposição hormonal. O tratamento de CMC dentro de A é um desafio. Bons resultados foram relatados após o uso do cetoconazol. Entretanto, este derivado do imidazol inibe a biossíntese do cortisol e da testosterona. Portanto, deve-se ter cuidado no tratamento de pacientes com APECED. Mesmo uma dose baixa de cetoconasol pode deteriorar a função adrenal dos pacientes com reserva pituitária limitada. A hepatite crônica, juntamente com alguns casos de disfunção intestinal, são os únicos componentes da APS-1 tratados regularmente por uma terapia imunossupressora. A prednisona, azatioprina e ciclosporina A são normalmente utilizadas.
Patogénese
APECED ganhou uma posição única entre as doenças auto-imunes, porque é a única doença auto-imune monogenética conhecida com penetração total do gene.
O gene AIRE (regulador auto-imune) tem 13 kb de comprimento e 14 exões. A proteína principal codificada por este gene contém 545 aminoácidos e foi denominada proteína AIRE. A proteína AIRE parece funcionar predominantemente como um ativador transcripcional e pode controlar a auto-imunidade, promovendo a expressão ectópica de antígenos periféricos de tecido restrito em células epiteliais medulares do timo. Mesmo que a relação entre o gene AIRE e o APECED seja clara, outros fatores podem também desempenhar um papel no fenótipo do paciente. A classe HLA II, o polimorfismo CTLA-4 e a associação APECED foram sugeridos por pesquisas recentes, que também encontraram vários exemplos de mutações AIRE que se comportam de forma dominante.
As seguintes são as evidências circunstanciais e indirectas de que a APECED é uma doença auto-imune:
Circunstancial Evidence:
- Os componentes da APECED são as típicas doenças auto-imunes específicas dos órgãos – hipoparateriose, doença de Addison, doença da tiróide e alopecia. Contudo, ainda não se compreende porque é que os doentes APECED têm uma incidência tão elevada de CMC (perto de 100%).
- Muitos auto-anticorpos séricos estão presentes em doentes APECED.
- Associação HLA. Foi descoberto recentemente que o fenótipo APECED está associado ao HLA II. Os fenótipos diferem entre pacientes com as mesmas mutações AIRE, mesmo em uma família. A classe HLA II parece ser um dos fatores que contribuem para essas diferenças. Os mesmos HLA II de risco e proteção que se aplicam na APECED são os mesmos que nas doenças auto-imunes específicas de órgãos individuais. A doença de Addison está positivamente associada ao alelo DRB1*03, que também é mais prevalente entre os pacientes com doença de Addison sem APECED. A alopecia está fortemente associada positivamente com DRB1*04 e DRB1*0302. O DRB1*04 também está mais ligado à alopecia totalis e universalis. O haplótipo protector mais comum para a diabetes tipo 1 – DRB1*15-DQB1*0602 – foi encontrado protector também para a diabetes em pacientes APECED. No entanto, a associação HLA foi mais fraca na APECED do que nas principais doenças auto-imunes.
Indirect Evidence:
- AIRE knockout mice foram produzidos por dois grupos em 2002. Uma alta porcentagem dos ratos era infértil. Eles desenvolveram vários auto-anticorpos, infiltração linfocitária periportal e infiltração linfocitária em outros órgãos. Em contraste com a doença humana, os camundongos não desenvolveram danos nos órgãos endócrinos.
Numa experiência de transferência, os receptores desenvolveram infiltrados linfócitos em vários órgãos semelhantes aos encontrados em camundongos AIRE KO.