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DISCUSSÃO

Neste estudo, os níveis séricos de LEV (não hereditário) mostraram uma correlação negativa insignificante com a dose de LEV dada por quilograma (kg) de peso corporal. Mathew et al. (n = 69) obtiveram uma correlação positiva desprezível (r = 0,29) enquanto May et al. (n = 297) obtiveram uma correlação moderadamente positiva (r = 0,67) entre a concentração sérica de LEV e a dose por kg de peso corporal. Embora exista uma relação linear entre a dose e os níveis séricos de LEV por meio da dosagem de 500-5000 mg, alguns estudos têm sugerido que os níveis séricos de LEV podem ser afetados por vários parâmetros, como idade, peso corporal, comedicação, hepática ou insuficiência renal. Além disso, as concentrações de VLE dependem do intervalo de tempo da última dose tomada e, devido à meia-vida curta (6-8 h), grandes flutuações são esperadas durante o dia; como resultado, os níveis de VLE que não são de abate não poderiam ser bem correlacionados com a dose.

Níveis séricos de VLE mostraram correlação positiva desprezível com a idade dos pacientes, como também observado por Mathew et al. (r = 0,19) em seu estudo. Os pacientes mais idosos apresentaram níveis mais altos de LEV sérico em comparação com os pacientes mais jovens. Isto é em conjunto com um estudo realizado por May et al., segundo o qual os pacientes mais velhos precisam de uma dose mais baixa de VLE por peso corporal do que os adultos jovens para alcançar níveis comparáveis de VLE. Concluiu-se que os adultos mais velhos têm menor clearance (CL) do que os adultos mais jovens e, portanto, necessitam de uma dose média 40% menor de LEV para alcançar o mesmo nível sérico. A idade afecta a folga aparente do LEV em maior medida, como demonstrado por uma redução de 40% nos idosos, em comparação com os adultos. Essa diferença na concentração sérica de LEV pode ser devida à diferença na taxa de clearance do fármaco do rim com a idade.

Três estudos feitos sobre a correlação dos níveis séricos de LEV com o sexo chegaram à conclusão de que o sexo não teve efeito significativo nos níveis séricos, e/ou clearance de LEV, mas outro estudo constatou que as mulheres tiveram uma exposição 12% maior ao LEV do que os homens. No presente estudo, apenas dois pacientes (um homem e uma mulher) puderam ser comparados, pois as amostras de sangue para eles foram coletadas no mesmo intervalo de tempo (3,5 h), onde a paciente do sexo feminino apresentou uma maior concentração de LEV em comparação com o paciente do sexo masculino. Isto poderia ser devido às diferenças no peso corporal entre os dois sexos (os homens são mais pesados), mas devido ao número limitado de sujeitos comparáveis, não foi possível tirar conclusões significativas quanto ao efeito do sexo nos níveis séricos de LEV. Radtke em seu estudo (n = 391) mostrou que quaisquer diferenças nos parâmetros farmacocinéticos (se presentes) provavelmente estão relacionadas com as diferenças no peso corporal de ambos os sexos e não mostram diferenças quando normalizado para o peso corporal.

De acordo com Pigeolet et al. (n = 524) o peso corporal tem um efeito estatisticamente significativo na aparente depuração plasmática do LEV e seu volume de distribuição. A diminuição do peso corporal de 70 kg para 40 kg aumentou a exposição ao LEV em 16%. Neste estudo também, os níveis séricos foram encontrados em pacientes de ≤60 kg, em comparação com pacientes de >60 kg, e a correlação entre os níveis séricos de LEV e o peso corporal foi negligenciavelmente negativa em relação à observada por Mathew et al. (r = 0.12)

Num estudo (n = 24), verificou-se que todos os parâmetros farmacocinéticos das formulações orais e líquidas de LEV eram bioequivalentes e, portanto, nenhum ajuste na dosagem é necessário se um paciente for trocado de uma formulação para outra. Neste estudo, todos os pacientes, exceto dois, estavam em comprimidos orais. O único paciente em xarope era idoso (73 anos) e apresentou uma maior concentração de LEV que poderia ser devido à idade. Por outro lado, outro paciente (65 anos de idade) em injeção intravenosa tinha uma concentração elevada que também poderia ser devido à idade ou a uma dose maior. Portanto, não foi possível concluir claramente o efeito das formulações sobre a concentração sérica de LEV.

Todos os pacientes mostraram aderência à terapia medicamentosa por terem níveis detectáveis de LEV em seu soro, mas podem ou não aderir estritamente à programação de dosagem, já que esses níveis foram medidos em intervalos de tempo diferentes da ingestão do medicamento e da coleta de amostras de sangue e variam amplamente com uma faixa de 0,4-102,2 µg/ml. Os valores no lado inferior desta faixa estão bem abaixo da faixa inferior estabelecida do LEV (antes da próxima dose programada) nos estudos ocidentais (12 µg/ml), enquanto os pacientes ainda mostram melhora na freqüência de convulsões.

Não foi observada relação da resposta clínica observada em nossos pacientes com a concentração sérica de LEV. Isso foi semelhante ao que foi observado no estudo conduzido por Sheinberg et al., (n = 50) onde 95% dos pacientes tiveram mais de 50% de redução na freqüência de convulsões; apenas um paciente teve aumento na freqüência de convulsões, e dois não tiveram alteração na freqüência de convulsões após o início do LEV.

A co-administração de DEA induzidos por enzimas reduziu a concentração sérica de LEV em comparação com a coadministração de DEA neutros, enquanto a coadministração de VA aumentou a concentração de LEV . A diminuição dos níveis séricos de LEV ocorre devido ao aumento de sua liberação (CL/F) pelo uso concomitante de DEA indutores enzimáticos que têm um efeito induzível sobre as enzimas (esterases plasmáticas, hidrolases) envolvidas no metabolismo do LEV. Por outro lado, o ganho de gordura relacionado com o aumento do consumo alimentar é um ADR conhecido causado pelo VA. O aumento dos níveis séricos de LEV com VA ocorre devido à mudança na composição da água corporal à medida que o LEV se dissolve na água. O volume de distribuição (V/F) do LEV é reduzido pelo VA.

Hirsch et al. (n = 629) mostraram que sonolência e efeitos psiquiátricos/comportamentais foram os efeitos adversos mais comuns associados ao uso do LEV. Sheinberg et al. descobriram que não havia relação entre as concentrações séricas de LEV e os eventos adversos. Neste estudo também observamos que as RAMs mais comuns eram sonolência e agressividade e que não podiam ser correlacionadas com as concentrações séricas de LEV.

Nenhum paciente apresentou sinais de qualquer toxicidade como psicose ou tendências suicidas. Não há um limite de corte dos níveis séricos de LEV na literatura acima do qual a toxicidade aparece. Apenas três pacientes mostraram níveis séricos de LEV acima do limite superior da faixa terapêutica (46 µg/ml). Como estes níveis foram obtidos a 3 h (87,1 µg/ml), 3,5 h (73,6 µg/ml), e 14 h (102,2 µg/ml) de intervalo de ingestão de fármacos e recolha de amostras de sangue, podem não sugerir níveis tóxicos, mesmo que de outra forma.