Pesquisa de fitoterapia e saúde global: uma análise ética

Jon C Tilburt a, Ted J Kaptchuk b

Introdução

Os medicamentos tradicionais à base de plantas são substâncias naturais, derivadas de plantas, com um mínimo ou nenhum processamento industrial, que têm sido usadas para tratar doenças dentro das práticas de cura locais ou regionais. Os medicamentos tradicionais à base de ervas estão a receber uma atenção significativa nos debates globais sobre saúde. Na China, a medicina tradicional à base de plantas desempenhou um papel proeminente na estratégia para conter e tratar a síndrome respiratória aguda grave (SRA).1 Oitenta por cento das populações africanas usam alguma forma de medicina tradicional à base de plantas,2,3 e o mercado mundial anual para estes produtos aproxima-se dos 60 biliões de dólares.2 Muitos esperam que a investigação da medicina tradicional à base de plantas desempenhe um papel crítico na saúde global. China, Índia, Nigéria, Estados Unidos da América (EUA) e OMS fizeram investimentos substanciais em pesquisa de medicamentos tradicionais à base de ervas.2 A indústria também investiu milhões de dólares americanos em busca de ervas medicinais promissoras e novos compostos químicos.4,5 Este ainda é um investimento relativamente modesto em comparação com a indústria farmacêutica em geral; no entanto, ele levanta questões éticas interessantes, algumas das quais não são enfrentadas no desenvolvimento de medicamentos mais convencionais.

À medida que a atenção e o financiamento público para as colaborações internacionais na pesquisa da medicina tradicional à base de ervas cresce, uma análise mais detalhada das questões éticas nesta pesquisa é necessária. A literatura tem abordado questões selecionadas como consentimento livre e esclarecido e revisão independente relacionada à pesquisa em medicina tradicional.6,7 Aqui aplicamos uma estrutura ética prática, abrangente e amplamente aceita à pesquisa internacional de medicina tradicional à base de ervas.8 Examinamos em detalhes questões difíceis relacionadas ao valor social, validade científica e relação risco-benefício favorável. Concluímos com implicações para pesquisas futuras nesta área, focando na importância da parceria colaborativa.

Case

Uma agência governamental de um país desenvolvido está conduzindo um ensaio de tratamento do HIV na África. Uma medicina tradicional à base de ervas, Africa Flower, tem sido usada há décadas para tratar sintomas de desperdício associados ao HIV. Os curandeiros locais da medicina tradicional acreditam que a Africa Flower é um antiviral eficaz. Ela já é amplamente utilizada para o reforço imunológico na AIDS. Estudos farmacocinéticos in vitro sugerem uma potencial interferência com as vacinas, e modelos animais mostram toxicidade hepática em doses muito altas. Não há efeitos colaterais sistêmicos relatados para humanos na literatura. Algumas séries de casos têm mostrado resultados mistos. Líderes locais estão solicitando que a agência governamental conduza um grande e randomizado ensaio controlado (RCT) de África Flower para testar sua eficácia como uma nova terapia adjuvante para diminuir a progressão para a AIDS.

Esquema ético

Casos como esses apresentam questões desafiadoras relacionadas ao papel dos medicamentos tradicionais à base de ervas na saúde pública. Em geral, a pesquisa internacional sobre medicamentos tradicionais à base de plantas deve estar sujeita aos mesmos requisitos éticos que todas as pesquisas relacionadas a sujeitos humanos.9 Uma estrutura ética previamente delineada por Emanuel et al. e revisada para pesquisa internacional8 oferece um ponto de partida útil para pensar sobre a ética da pesquisa internacional de medicina tradicional à base de plantas. Esta estrutura inclui oito requisitos éticos para a pesquisa clínica (Tabela 1).8 Estes requisitos éticos são universais e abrangentes, mas devem ser adaptados ao contexto social particular no qual a pesquisa é implementada.8 Destes, a seleção justa de sujeitos, a revisão independente, o consentimento livre e esclarecido e o respeito aos sujeitos inscritos foram discutidos anteriormente na literatura sobre a ética da pesquisa global em saúde e levantam poucas questões exclusivas da pesquisa internacional de medicina tradicional à base de ervas.8 Entretanto, o valor social, a validade científica e a relação risco-benefício favorável levantam desafios específicos na pesquisa internacional de medicina tradicional à base de ervas que não foram adequadamente discutidos.

• Tabela 1. Uma estrutura abrangente para ética na pesquisa
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Valor social

Toda pesquisa deve ter o potencial de atingir valor social. Diferentes entidades podem ver o valor social da pesquisa em medicina tradicional de forma diferente. Os funcionários da saúde pública estão frequentemente ansiosos por definir a segurança e eficácia dos medicamentos à base de plantas para doenças como a malária.3 Pelo contrário, os danos podem surgir com o uso inescrupuloso de ervas como a batata africana (várias espécies de Hipóxis).7 Embora alguns afirmem que tais medicamentos “resistiram ao teste do tempo”, eles representam sérios desafios para os investigadores e reguladores dos países desenvolvidos, nos quais os padrões de prova estão intimamente ligados à eficácia comprovada nos RCTs. Por conseguinte, tem havido um sério investimento na pesquisa de medicamentos à base de plantas por organismos de saúde pública em muitos países. A China lançou recentemente um programa de pesquisa de segurança com foco em injeções de medicina fitoterápica da medicina tradicional chinesa.10 A África do Sul incluiu recentemente a necessidade de investigar medicamentos tradicionais dentro de sua política nacional de medicamentos.11

Nos EUA, o Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa dos Institutos Nacionais de Saúde gastou aproximadamente US$ 33 milhões em medicamentos fitoterápicos no ano fiscal de 2005; em 2004, o Instituto Nacional do Câncer se comprometeu a investir quase US$ 89 milhões no estudo de uma série de terapias tradicionais.12 Embora esta escala de investimento seja insignificante em comparação com as despesas totais de pesquisa e desenvolvimento da indústria farmacêutica, ela reflete um interesse público, industrial e governamental genuíno nesta área.

Enquanto as entidades de saúde pública podem estar preocupadas em definir os riscos e benefícios de medicamentos fitoterápicos já em uso, os empresários e corporações esperam que os medicamentos fitoterápicos possam gerar retornos imediatos das vendas de medicamentos fitoterápicos, ou dar pistas de compostos químicos promissores para o desenvolvimento farmacêutico futuro. Eles testam ervas individuais, ou seus componentes, analisados em sistemas de triagem de alto rendimento de última geração, esperando isolar fitoquímicos terapêuticos ou componentes funcionais biologicamente ativos. Em 2006, a Novartis informou que investiria mais de 100 milhões de dólares para investigar a medicina tradicional apenas em Xangai.4,5

As organizações não governamentais podem estar principalmente interessadas em preservar o conhecimento médico indígena. Uma dessas organizações, a Associação para a Promoção da Medicina Tradicional (PROMETRA), com sede em Dakar, Senegal, é “dedicada a preservar e restaurar a medicina tradicional africana e a ciência indígena”.13 Os governos dos países em desenvolvimento podem querer usar a pesquisa da medicina tradicional herbácea para expandir a influência das práticas herbáceas indígenas de sua cultura no mercado global de cuidados de saúde. Por exemplo, o presidente da Nigéria estabeleceu recentemente um comitê nacional de medicina tradicional com o desejo expresso de aumentar a participação da Nigéria no mercado da medicina tradicional.14 Nos países desenvolvidos, a “necessidade” desta pesquisa pode ser proteger o público.

A percepção da necessidade da pesquisa pode diferir justificadamente entre países, mas sem algum acordo básico sobre a principal fonte de valor social para a pesquisa pode ser difícil julgar seu impacto final. No caso África Flower acima, antes que acordos para estudar um medicamento fitoterápico sejam decididos, os parceiros devem discutir completamente as diferenças potenciais sobre a percepção da “necessidade” da pesquisa através de fóruns públicos ou debates estruturados. Com base nestas discussões francas, os parceiros podem avaliar se os valores sociais dos países parceiros são suficientemente compatíveis para justificar uma parceria de pesquisa.

Validade científica

Parte de garantir o valor social da pesquisa inclui a concepção e implementação de ciência sólida. Embora a pesquisa colaborativa internacional sobre fitoterapia não seja exceção, discutir a validade científica como um requisito ético levanta alguns desafios específicos, incluindo o significado da validade científica, estabelecendo critérios de inclusão e exclusão, usando medidas apropriadas de resultados e determinando desenhos de estudo apropriados.

Balançar a validade interna e externa

Construir uma base válida para o conhecimento em fitoterapia exigirá um equilíbrio entre dois aspectos da validade científica: validade interna e externa.15 Validade interna significa que a pesquisa deve testar de forma confiável as relações hipotéticas entre uma intervenção e um resultado sob condições controladas. A pesquisa válida internamente normalmente tentará responder a uma questão de pesquisa focada que é saliente dentro do vocabulário e métodos da comunidade científica no momento em que a pesquisa é conduzida. A validade externa refere-se à aplicabilidade dos resultados da pesquisa a uma população alvo fora das condições experimentais do estudo de pesquisa. A validade externa deve ser sempre ponderada contra a necessidade de pesquisa rigorosa válida internamente.

Esta tensão entre validade interna e externa pode ser ilustrada por um recente ensaio de fitoterapia com extrato de Echinacea angustifolia para prevenção da infecção pelo vírus da parainfluenza.16 O estudo foi conduzido sob condições experimentais rigorosas, mas muitos herboristas apontaram que as condições do estudo não refletiam suficientemente como estes medicamentos são realmente utilizados. Resultados de ensaios de tratamento nulo como estes suscitam perguntas sobre a validade externa (i.e. valor e significado) da pesquisa. O medicamento herbal foi realmente ineficaz, ou o experimento não refletiu o uso da erva na prática do “mundo real”? Na medicina herbácea existem frequentemente grandes variações na forma como os medicamentos são usados na prática herbácea, incluindo a fonte, preparação, dose e indicação da erva. Como os praticantes da medicina tradicional à base de ervas podem não estar regulamentados e seus produtos não estarem padronizados, pode ser difícil generalizar os resultados de um ensaio formal, estruturado e altamente monitorado para o que acontecerá na disseminação generalizada da medicina herbácea. No entanto, a pesquisa de fitoterapia deve procurar alcançar um equilíbrio entre validade interna e externa.

Critérios de inclusão e exclusão

Para garantir que os resultados da pesquisa sejam válidos externamente, os critérios de inclusão e exclusão para participação na pesquisa devem se adequar às categorias diagnósticas existentes na população alvo especificada pela pergunta da pesquisa. Contudo, as conceptualizações de saúde e doença podem variar entre sistemas e populações médicas, tornando mais difícil chegar a acordo sobre critérios válidos de inclusão e exclusão para colaborações internacionais de pesquisa em medicina herbácea.

Durante a epidemia da SRA, os médicos da medicina tradicional chinesa (MTC) envolvidos no cuidado de doentes com SRA caracterizaram doentes com base em categorias nosológicas derivadas da MTC incluindo “deficiência de chi e yin”, bem como “estagnação do catarro patogénico”.17 A concepção de ensaios clínicos usando este tipo de categorias de MTC como critérios de inclusão exigiria um esforço adicional significativo e flexibilidade biomédica para implementar. Se quisermos testar se a MTC funciona para populações do sudeste asiático afectadas por uma doença do tipo da SRA, adaptar a ciência para incluir categorias de diagnóstico tradicionais pode ser crítico para a sua validade externa final.

Se os investigadores americanos quiserem testar os efeitos de uma erva na insuficiência cardíaca, podem usar a classificação da New York Heart Association como parte dos critérios de inclusão/exclusão. Entretanto, essa classificação faz pouco sentido do ponto de vista da MTC, na qual a insuficiência cardíaca pode ser vista principalmente como uma deficiência de yang chi cardíaca ou de yang renal.18 Os profissionais de MTC podem preferir categorizar os pacientes com base em pulsos, exame de língua e outros elementos do diagnóstico tradicional. Os investigadores têm usado simultaneamente critérios de entrada biomédica e estratificados para o diagnóstico de MTC.19 Tal abordagem é cientificamente ideal devido à sua capacidade de maximizar a validade externa dos resultados.

Medidas de resultados válidos

A pesquisa internacional de fitoterapia deve usar medidas de resultados que capturem com precisão os efeitos conferidos pelos medicamentos fitoterápicos. Entretanto, construções como “funcionamento físico” ou “bem-estar psicológico” medido pelo instrumento de qualidade de vida SF-36 fazem pouco sentido dentro da terminologia e idéias da MTC.20 Portanto, para medir com precisão os efeitos de uma erva de MTC na qualidade de vida, alguns investigadores construíram e validaram medidas análogas que detectam mais fielmente os efeitos de intervenções de MTC que fazem sentido dentro dessa tradição curativa.20,21 Idealmente, quando novas medidas são introduzidas, elas devem se sobrepor às medidas de resultados existentes, para que a pesquisa possa contribuir adequadamente para o corpo de conhecimento existente.

Determinar o desenho da pesquisa

Embora seja geralmente acordado que todas as pesquisas com seres humanos devem manter desenhos de estudo válidos, surgem questões sobre as características de um desenho de pesquisa válido. Duas posições extremas são frequentemente defendidas. Em um extremo, alguns pesquisadores treinados em métodos biomédicos de investigação clínica argumentam que a única fonte válida de conhecimento sobre a eficácia clínica deve vir de um tipo de desenho de pesquisa, o ensaio aleatório duplo-cego, controlado por placebo. Eles argumentam que qualquer desvio desse padrão de ouro de validade científica equivale a ciência sem valor.

No outro extremo, críticos da pesquisa biomédica conduzida sobre medicamentos tradicionais cobram que tentativas de avaliar terapias tradicionais com metodologias biomédicas podem não gerar conhecimento verdadeiro, uma vez que esse conhecimento depende de um vocabulário científico que só faz sentido de dentro dos conceitos de biomedicina.22-24 Preocupam que “noções padrão de … critérios de desenho experimental representam um modo de pensar imperialista ‘ocidental'”.22,24

A pesquisa sobre medicamentos fitoterápicos deve tipicamente empregar desenhos de pesquisa experimental como o RCT. Mesmo que as ferramentas de pesquisa (incluindo a ECT) sejam imperfeitas,25 elas são até agora os melhores métodos que temos para aprofundar nosso conhecimento.9,15 Considere como os desenhos de ECT poderiam ser implementados na MTC, na qual os tratamentos são individualizados para os pacientes, muitas vezes incorporando várias, ou mesmo dezenas, de ervas em uma preparação personalizada. Apesar destas complexidades, os investigadores adaptaram com sucesso os desenhos duplos cegos da MTC a ervas chinesas complexas e adaptadas individualmente. Bensoussan et al. conduziram um ensaio de três braços no qual testaram a eficácia clínica comparativa de medicamentos fitoterápicos complexos padrão, terapia personalizada e placebo.26 A terapia padrão e personalizada foram comparativamente benéficas em comparação com o placebo. Em outros casos, os TCRs de cluster podem permitir a variabilidade do praticante, enquanto ainda testam rigorosamente a eficácia de uma abordagem terapêutica. Em ambientes transculturais, os pesquisadores não podem simplesmente adotar desenhos alternativos de forma ad hoc, mas devem refletir e refinar sua questão de pesquisa, e encontrar um desenho que melhor responda à questão da pesquisa dentro do contexto cultural dado.

Nos últimos anos, atenção crescente tem sido dada a um grupo de questões éticas adicionais importantes em torno do viés de publicação, conflitos financeiros de interesse, e registros de ensaios clínicos. Na arena da medicina tradicional herbal, estas mesmas questões se aplicam, e quando existem diferenças transculturais nas definições de ciência válida, como é o caso na pesquisa da medicina tradicional herbal, estas questões se somam. Por exemplo, até recentemente, havia uma tendência de ver apenas estudos positivos publicados na China. Portanto, é extremamente importante para a credibilidade científica a longo prazo da pesquisa internacional de medicina tradicional à base de ervas que, no início, os parceiros concordem sobre os padrões de conduta científica, a divulgação de relações financeiras, o registro de estudos clínicos e o relato adequado dos resultados dos estudos.

Rácio risco-benefício favorável

Na pesquisa internacional de medicina fitoterápica, vários desafios práticos surgem ao se fazer determinações precisas de risco-benefício. Tipicamente, no desenvolvimento farmacêutico americano, ocorre um processo gradual de testes de medicamentos – um composto é isolado, testado em culturas de tecidos e animais, e depois investigado nas fases 1, 2 e 3 de ensaios clínicos. No entanto, os medicamentos à base de plantas já estão em uso generalizado, são frequentemente utilizados em combinação, e são retirados de fontes vegetais com sua própria variabilidade em espécies, condições de crescimento e constituintes biologicamente ativos. Eles muitas vezes entram em uso por um processo de tentativa e erro, ou ao longo de séculos. Assim, na pesquisa clínica de fitoterapia raramente há uma forte base pré-clínica para a dosagem, e há questões significativas sobre a pureza do produto, qualidade, estabilidade química e constituintes ativos no momento em que são propostos ensaios de fitoterapia.27,28

Iniciar ensaios de pesquisa em larga escala em tais circunstâncias levanta questões sobre se os riscos e benefícios da participação na pesquisa podem ser apurados com precisão. Aqueles que revisam protocolos devem considerar a incerteza associada à variabilidade do produto para determinar se um ensaio com fitoterapia tem uma relação risco-benefício favorável. No entanto, os revisores de protocolos (ou seja, conselhos de revisão institucionais) não devem presumir que, por não estarem pessoalmente familiarizados com uma preparação à base de ervas, não há evidências confiáveis ou valiosas sobre segurança e eficácia potencial. Enquanto os pesquisadores devem fornecer tais informações nos materiais do protocolo, os revisores devem permanecer conscientes do papel que sua própria falta de familiaridade pode desempenhar em seus julgamentos finais dos riscos e benefícios da pesquisa.

Os pesquisadores concordam cada vez mais que é importante estabelecer uma base racional para dosagem e padronização de compostos biologicamente ativos antes de realizar estudos de tratamento em larga escala.29,30 Esses esforços podem melhorar a capacidade dos pesquisadores de avaliar os riscos e benefícios da participação em estudos de medicina herbácea em larga escala. Da mesma forma, o monitoramento mais rigoroso dos eventos adversos e o relato padronizado dos resultados da pesquisa, tanto para os dados de segurança quanto para os de eficácia, melhorará os esforços de longo prazo para melhorar a determinação da relação risco-benefício da participação em ensaios.31

Fatores culturais também podem influenciar o julgamento dos riscos e benefícios na pesquisa de fitoterapia. Por exemplo, uma familiaridade cultural com muitos medicamentos tradicionais chineses à base de ervas medicinais na China pode promover um preconceito de familiaridade, aceitando uma suposição cultural generalizada de segurança, baseada no uso histórico de medicamentos à base de ervas.32 Também pode haver uma diferença cultural na ênfase dada à notificação de eventos adversos padronizados na China.33 Essas diferenças culturais tornam mais difícil alcançar padrões acordados de relação risco-benefício favorável. Para que a pesquisa internacional colaborativa de fitoterapia alcance seus objetivos, será importante estabelecer padrões de evidência para demonstração de segurança antes de conduzir estudos clínicos em larga escala avaliando a eficácia de fitoterapia.

Promover a ciência através de parceria colaborativa

Como os estudos colaborativos internacionais de fitoterapia podem alcançar os requisitos éticos descritos acima? A parceria colaborativa, o primeiro requisito da ética na pesquisa internacional, fornece tanto a lógica quanto o contexto para alcançar a aplicação apropriada dos outros requisitos éticos. Os parceiros nessas colaborações devem compartilhar vocabulário para todos os requisitos, especialmente para valor social, validade científica e relação risco-benefício favorável. Como se pode chegar a um acordo sobre a linguagem? Como ilustrado aqui, estes desafios são significativos. No caso apresentado anteriormente, os investigadores devem ter reservas quanto à implementação de um ensaio clínico em larga escala para a África Flower. No entanto, o interesse local por esta substância pode ser válido e merecer alguma investigação preliminar adicional. A parceria colaborativa demonstra um compromisso de todas as partes em acordos internacionais de pesquisa para trabalhar em conjunto por uma linguagem e objetivos comuns.

Para alcançar a parceria colaborativa, as partes podem se engajar em métodos estruturados de deliberação democrática para elaborar uma linguagem e conceitos compartilhados para a pesquisa. Estes métodos têm sido usados para reunir diferentes partes num processo seguro e colegial de tomada de decisões.34 Com o tempo, as colaborações poderiam “formar” investigadores básicos e clínicos para apreciar mais plenamente os conceitos e práticas das tradições da medicina tradicional à base de plantas, e os países anfitriões em desenvolvimento precisariam desenvolver a alfabetização básica, o conhecimento e as habilidades entre os praticantes da medicina tradicional para que eles vejam o valor da pesquisa clínica rigorosa.2 Com um investimento sustentado como este, será cada vez mais possível conduzir uma investigação científica internacional sólida sobre a medicina tradicional à base de plantas. Além disso, parcerias sustentáveis de pesquisa colaborativa se beneficiariam de sistemas robustos e independentes de notificação de eventos adversos para medicamentos fitoterápicos, de modo que a relação risco-benefício da pesquisa de fitoterapia possa ser definida com mais clareza.

Os desafios éticos na medicina tradicional internacional exigem uma estrutura abrangente. Para enfrentar esses desafios é necessária uma parceria colaborativa que implemente projetos de pesquisa sólidos. Tão imaginada, a pesquisa internacional de medicina herbácea pode contribuir para a saúde global. ■

Agradecimentos

Franklin G Miller e Jack Killen leram generosamente e ofereceram sugestões úteis sobre versões anteriores deste artigo.

Financiamento: TJK é um consultor da Kan Herbal Company, Scotts Valley, CA, EUA. O financiamento parcial para TJK foi fornecido pelo National Center for Complementary and Alternative Medicine do National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

Competing interests: Nenhum declarado.

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Afiliações

• Departamento de Bioética Clínica, Institutos Nacionais de Saúde, Bethesda, MD, Estados Unidos da América.
• Osher Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA.